Запитання спеціалісту
Записатися на прийом
+38 (0372) 58-55-11
всі контакти
UA
НАМ 20 РОКІВ
Записатися
на прийом
Запитання спеціалісту

+38 (0372) 58-55-11 +38 (066) 63 04 050

+38 (0372) 90-92-00 +38 (096) 40 40 405

+38 (093) 06 03 364

м. Чернівці, вул. В. Трепка (О. Боярка), 1а

Принципи ефективного лікування безпліддя


Сучасні підходи до діагностики та лікування безпліддя засновані на знанні фундаментальних основ фізіології репродуктивної системи жінки, що припускають зниження репродуктивного потенціалу і здатності до зачаття із збільшенням віку. Відомо, що вже з 27 років починається втрата ооцитів, пік якої доводиться на 35–37 років. У зв'язку з цим, лікування безпліддя необхідно здійснювати за допомогою сучасних методів, що довели свою ефективність в швидкому і успішному досягненні вагітності.


Відповідно до рекомендацій провідних професійних асоціацій і міжнародних організацій (ВООЗ, ESHRE, ASRM, УАРМ), при безплідді слід негайно приступати до обстеження і лікування пацієнтів в наступних випадках:

  1. За відсутності вагітності протягом 12 місяців активного статевого життя без контрацеції у пацієнток до 35 років і протягом 6 місяців у пацієнток після 35 років, або при віці чоловіка старше 40 років;
  2. Ще до закінчення вищезгаданих термінів за наявності чинників, які знижують фертільність. До цих чинників відносяться:
    трубні вагітності в анамнезі із залученням обох маткових труб або однієї маткової труби у поєднанні із запальними захворюваннями органів малого тазу;
    резекція яєчників;
    інші операції на органах малого тазу або черевної порожнини;
    аменорея;
    випадки, коли оваріальний резерв знаходиться у стані, близькому до виснаження ( у віці після 40 років, після променевого лікування або хіміотерапії у молодих жінок та ін.).

 

Після встановлення діагнозу безпліддя період обстеження, консервативного і оперативного лікування без використання методик допоміжних репродуктивних технологій не повинен перевищувати двох років у пацієнток до 35 років і 1 року у пацієнток після 35 років.


Незалежно від причини і рівня пошкодження репродуктивної системи, формування безпліддя обумовлене наявністю основної або поєднанням основних причин. До цих причин можна віднести стани, коли (див. Мал.1):

 

  • не відбувається дозрівання ооцитів;
  • не прохідні маткові труби;
  • ендометрій не готовий до імплантації ембріона;
  • недостатнє для запліднення надходження сперматозоїдів в порожнину матки і далі в труби (недостатня кількість сперматозоїдів в еякуляті, порушення властивостей шийкового слизу і т.д.).

 

Мал.1 Причини, що приводять до безпліддя.

 

Визначають 2 типи безпліддя:

 

  • вагітність можлива без використання методик ДРТ (СПКЯ, ендометріоз, ОЗС);
  • вагітність не може наступити без використання методик ДРТ (тубектомія, АЗС).


При обстеженні безплідної подружньої пари є чітка мета:

 

  • нічого не випустити з поля зору;
  • не зробити нічого зайвого;
  • визначити причину безпліддя;
  • визначити тактику лікування;
  • визначити, чи є потреба в донорських
  • гаметах (спермії, ооцити) чи ембріонах;
  • чи є необхідність в СМ чи усиновленні;
  • визначити показання для методик ДРТ.

 

До початку консервативного лікування безпліддя необхідно виключити тяжку ступінь чоловічого фактору безпліддя та трубний чинник безпліддя, наявність яких вимагає застосування методик допоміжних репродуктивних технологій.


У випадку, якщо тривалість лікування вже перевищує один рік, не слід застосовувати методи з невисокою ефективністю (наприклад, призначення кломіфена цитрату, фізіотерапії, ВМІ - інсемінації без індукції овуляції), а переходити до методик з доведеною високою ефективністю (індукція овуляції гонадотропінами, інсемінація з індукцією овуляції, лапароскопія з подальшою індукцією овуляції чи контрольованою стимуляцією яєчників - КСЯ).


Ці методичні рекомендації містять нову інформацію про застосування традиційних індукторів овуляції, таких як кломіфена цитрат, але головним чином направлені на навчання застосуванню сучасних ефективних прямих індукторів овуляції на прикладі препарату рекомбінантного ФСГ Пурегон®.

 

Основні етапи фолікуло-  і овогенезу. Селекція і розвиток домінантного фолікула. Контрольована  стимуляція яєчників (КСЯ).


Із закладених в яєчниках  ооцитів до статевої зрілості залишається близько 1 млн., протягом життя жінки овуліруют близько 400 фолікулів, інші піддаються атрезії на різних стадіях свого розвитку.


Гормонально незалежний етап розвитку фолікула починається з переходу з примордіального в первинний фолікул і триває 120 діб. Розвиток фолікулів на цьому етапі обумовлений внутришньояєчниковими чинниками.


Кількість фолікулів, що «прокинулися», а також частка фолікулів, що піддаються атрезії не залежить від індукторів овуляції і рівня гонадотропінів в крові. Ооцити з пулу, що пустився в ріст,


30–70 фолікулів приречено або на атрезію, або на овуляцію. Механізми атрезії і апоптоза забезпечують виживання потенційно  найбільш здорових фолікулів і, можливо, селекцію найбільш генетично здорових ооцитів.


Після досягнення частиною  селективних фолікулів фази  антральних починається гормонально залежна фаза. Відбувається селекція і ріст домінантного фолікула, що залежить від концентрації ФСГ і інших гонадотропінів.


Таким чином, витрата запасу фолікулів і ооцитів відбувається по законах внутришньояєчникової регуляції і не залежить від застосування індукторів овуляції. Індуктори овуляції впливають на вже зріючі фолікули, що дійшли до стадії антральних, не зачіпаючи примордіальних. Індуктори овуляції не сприяють виснаженню фолікулярного резерву, зниженню фертильності, наближенню віку менопаузи. Етапи фолікулогенезу і вибір домінантного фолікула можна представити у вигляді ряду послідовних фаз. В цілому ряді аспектів фолікулогенезу тонкі механізми цих процесів ще не вивчені повністю  і тому  допустимі різні погляди дослідників. Вважається, що в природному циклі рівень ФСГ починає підвищуватися з середини лютеїнової фази попереднього менструального циклу. Потім, в природному циклі, можливо, під дією інгибіна В, що виділяється  лідируючим фолікулом, відбувається зниження концентрації ФСГ і фолікули, що залишилися, піддаються атрезії. Лишається один домінантний фолікул, чим забезпечується моноовуляторний цикл (мал. 2). Період підйому ФСГ,  в який селективний фолікул стає домінантним, називається «вікном ФСГ».

 

Малюнок 2. Механізми селекції фолікулів для монофолікулярного природного ріст.

 

У природному циклі після короткого підйому концентрація ФСГ знижується, внаслідок чого росте один фолікул, який має більшу чутливість до ФСГ. Це – домінантний фолікул. У лікувальному циклі з використанням допоміжних репродуктивних технологій, під дією фармацевтичних препаратів концентрація ФСГ тримається на постійному або зростаючому рівні, вікно ФСГ розширюється, що приводить до ріст декількох фолікулів (мультіфолікулярний відклик на КСЯ).


Якщо за допомогою лікарських препаратів викликати значний підйом концентрації ФСГ або забезпечити підйом гонадотропіна без падіння його концентрації, то декілька селективних фолікулів продовжать ріст і відбудеться множинне ріст фолікулів і «суперовуляція».


Зрілими вважаються фолікули, що досягли діаметру 18 мм, тому стимуляцію яєчників продовжують до досягнення лідируючим фолікулом цього розміру.


Фолікули діаметром більше 14 мм стають чутливими до ЛГ і у відповідь на пікоподібне підвищення концентрації лютеїнізуючого гормону можуть лютеїнізуватися.


Під дією підйому ЛГ або введення лХГ у фолікулі відбуваються зміни, що ведуть до овуляції через 38–42 години, а також відбувається фінальне дозрівання ооцита (завершення першого ділення мейоза), що робить його готовим до запліднення. Для індукції фінального дозрівання фолікулів використовуються препарати лХЧ або агоністи ГнРГ, що викликають викид ендогенного ЛГ.

 

Оцінка оваріального резерву і якості ооцитов


Оваріальний резерв – число фолікулів, потенціально здатних відкликатися на стимуляцію яєчників гонадотропінами


Надмірний відклик на стимуляцію:

 

  • підвищує шанс настання вагітності
  • збільшується частота СГСЯ
  • багатопліддя
  • невиношування

 

Оваріальний резерв – важлива складова репродуктивного потенціалу жінок, що полягає в можливості яєчників забезпечувати ріст повноцінних фолікулів, які містять здорові, здатні до запліднення яйцеклітини. Чим вище оваріальний резерв, тим менші концентрації ФСГ необхідні для індукції росту одного домінантного фолікула, тим більше фолікулів може вирости під дією високих доз індукторів овуляції.


У міру природної витрати примордіальних фолікулів, фолікулярний резерв знижується з віком, наближаючись до критичного після 38 років.


Крім віку, на стан оваріального резерву впливають наступні чинники:

генетичні

операції на яєчниках

деякі аутоіммунні захворювання (аутоіммунний тиреоідит, діабет)

несприятливі екзогенні чинники (куріння, професійні шкідливості).


Вік жінки:

 

  • Після 30 років – зниження фертильності
  • Після 36 років – швидко прогресує зниження фертильності
  • 37- 38 лет – пік втрати ооцитів


Вік – мало чутливий маркер оваріального резерву; його оцінюють в комбінації з іншими факторами.

 

Вік жінки – маркер якості ооцитів


Для оцінки оваріального резерву використовується визначення базальної концентрації ФСГ (на 2–3 д.м.ц.), а також число базальних (від 2 до 10 мм в діаметрі) фолікулів на 2–3 д.м.ц. і загальний об'єм яєчників за даними УЗД.


В цілому, вік можна вважати маркером якості ооцитів, а рівень ФСГ – маркером власне фолікулярного резерву, що досить точно визначає клінічну ситуацію.


Виділяють наступні клінічно значущі межі концентрацій ФСГ (на 2–3 д.м.ц.):

 

  • 3–7 МО/Л – норма, передбачається хороша відповідь на стимуляцію;
  • 8–10 МО/Л – відповідь може коливатися від нормальної до помірно пониженої;
  • 11–12 МО/Л – низький оваріальний резерв, понижена відповідь на стимуляцію;
  • 13–17 МО/Л – погана відповідь на стимуляцію і низька частота настання вагітності;
  • більше 17 МО/Л – дуже погана відповідь на стимуляцію.

 

Іншим практично значущим маркером фолікулярного резерву є визначуване по УЗД на 2–3 д.м.ц. число антральних фолікулів від 2 до 10 мм в діаметрі.

 

  • До 5 фолікулів – передбачається бідна відповідь на стимуляцію, висока частота відміни циклу;
  • 5 до 7 фолікулів – можлива «бідна» відповідь, потрібна вища доза ФСГ;
  • 8–12 фолікулів – помірна відповідь, помірна частота настання вагітності;
  • 13–20 фолікулів – хороша відповідь на невеликі дози ФСГ, помірний ризик СГЯ;
  • більше 20 фолікулів – надмірна відповідь, високий ризик СГСЯ.

 

Низький оваріальний резерв передбачається, якщо:

 

  • вік пацієнтки перевищує 35 років;
  • рівень ФСГ на 2–3 д.м.ц. більше 12 МО/Л;
  • число базальних фолікулів <10 мм в діаметрі на 2–3 д.м.ц. менше 5 в кожному яєчнику;
  • об'єм яєчників менше 8 см³.


Таких пацієнток називають пацієнтками з потенційно «бідною відповіддю». Їм потрібні вищі дози гонадотропінов для індукції овуляції. У них не слід чекати множинного ріст фолікулів. Частота настання вагітності понижена.


Високий оваріальний резерв передбачається, якщо:

 

  • вік пацієнтки менше 30 років;
  • рівень ФСГ на 2–3 д.м.ц. менше 8 МО/Л;
  • число антральних фолікулів <10 мм в діаметрі на 2–3 д.м.ц. більше 10 в кожному яєчнику;
  • об'єм яєчника більше 12 см³.

 

Таких пацієнток називають пацієнтками з хорошим відкликом, яким для індукції ріст потрібні не високі дози гонадотропінов. У них висока вірогідність множинного ріст фолікулів і синдрому гіперстимуляції яєчників, якщо стартова доза виявиться завищеною. Найчастіше застосовується Пурегон® 50 МО. Оскільки це мінімальна доза гонадотропінів, то при її застосуванні практично немає ризику розвитку СГСЯ. Чим менше оваріальний резерв, тим менша популяція фолікулів. З кожним роком життя жінки падає якість ооцитов і росте число хромосомною і іншій генетичній патології в яйцеклітинах (рис.3). Частота генетичної патології визначає вірогідність настання вагітності при овуляції, що відбулася, і залежить, головним чином, від віку. Тому важливо не затягувати лікування, особливо у пацієнток після 30 років.


Малюнок 3. З віком жінки відбувається зменшення оваріального резерву, а також знижується якість ооцитів.


Критичне виснаження оваріального резерву може відбутися і раніше, якщо пацієнтка піддавалася оперативним втручанням на яєчниках з видаленням (пошкодженням) паренхіми (клиновидна резекція, декортікация і ін.), променевій дії і хіміотерапії, а також з ідіопатичних (генетичних) причин.


Функціональні проби, раніше запропоновані для оцінки оваріального резерву (кломіфен-цитратний тест, проба з агоністами ГнРГ), в даний час визнані не до статньо інформативними, оскільки поступаються по точності визначенню ФСГ і ультразвуковому дослідженню на 2–3 д.м.ц.

 

Показання до індукції овуляції при прохідних маткових трубах

 

  • ановуляторне безпліддя
  • малі форми ендометріозу
  • зниження фертильності у жінок старшого віку
  • внутріматкова інсемінація (ВМІ)
    спермою чоловіка (ІСЧ)
    спермою донора (ІСД)
  • безпліддя невиясненого генезу
  • збільшення шансів на зачаття після сальпінгооваріолізису
  • репродуктивні неудачі (невиношування вагітності).

 

Ановуляторне безпліддя


Відповідно до класифікації ВООЗ, ановуляторне безпліддя характерне для наступних груп хворих:

 

  • I – Гипоталамо-гипофізарная недостатність (низький рівень ФСГ і ЛГ, менше 2 МЕ/Л), первинна або вторинна аменорея;
  • II – Гипоталамо-гипофізарная дисфункція, у більшості пацієнток цієї групи є ознаки СПКЯ (олігоменорея, ановуляція, безпліддя, підвищення концентрацій ЛГ і Т, полікистозні яєчники);
  • III – Первинна недостатність яєчників (рівень ФСГ і ЛГ підвищений, первинна або вторинна аменорея, рідше олігоменорея).

 

 

При гіпоталамо-гіпофізарній недостатності (I тип безпліддя) ефективне застосування тільки прямих індукторів овуляції (гонадотропінів), які компенсують їх ендогенну недостатність.


Гіпоталамо-гіпофізарна дисфункція (II тип ановуляторного безпліддя) – найбільш поширена форма ановуляції, при якій можливе використання як прямих, так і непрямих індукторів овуляції.

 

При недостатності яєчників (III тип) фолікулярний апарат виснажений (синдром передчасного виснаження яєчників) або резистентний до дії гонадотропінов (синдром резистентних яєчників). Будь-які методи стимуляції овуляції неефективні. Вагітність в цій ситуації можлива при використанні запліднення ін вітро донорських яйцеклітин.


Ановуляція часто зустрічається і при гиперпролактинемії. В цьому випадку, терапія першого вибору направлена на нормалізацію рівня пролактину. Якщо овуляторний цикл не відновлюється або вагітність не наступає протягом 4–5 овуляторних циклів, то індуктори овуляції комбінують з агоністами дофаміну (бромкріптін, достінекс і ін.).


Внутріматкова інсемінація (ВМІ):

 

  • ІСЧ – інсемінація спермою чоловіка
  • ІСД – інсемінація спермою донора


Поєднання ВМІ з індукцією овуляції і ультразвуковим моніторингом овуляції значно підвищує ефективність лікування. Доведено, що індукція овуляції збільшує шанси настання вагітності, навіть якщо пацієнтка має природні овуляторні цикли.


Оптимально вводити оброблену сперму в проміжок між 38 і 42 годинами після ін'єкції хоріонічного гонадотропіну (Прегнил®), який програмує овуляцію через 42–44 години.


Внутрішньоматкові інсемінації повинні застосовуватися тільки за показаннями, до яких відносяться олігоспермія, цервікальний чинник, безпліддя невиясненого генезу, еякуляторна дисфункція.


Недопустима тактика застосування внутрішньоматкових інсемінацій, як заміна методів запліднення ін вітро (ЗІВ) у разі наявності показань до використання методик ДРТ. Не доцільно у однієї подружньої пари проведення більше чотирьох циклів внутрішньоматкових інсемінацій.


Для внутрішньоматкової інсемінацїі повинна використовуватися фертильна сперма чоловіка або донора, що містить більше 10 млн. рухомих сперматозоїдів в 1 мл (у нативному матеріалі).


Іншим критерієм є наявність в матеріалі, призначеному для інсемінації не меншого 4 млн. сперматозоїдів нормальної морфології, що відповідає критеріям Крюгера.


Не допускається внутрішньоматкове введення нативної сперми із-за можливого інфікування матки, низької ефективності такої процедури, а також високого ризику розвитку токсичного шоку. Стандартна обробка сперми перед інсемінацією включає двократне відмивання від семенної плазми шляхом центрифугування в живильному середовищі і подальшій флотації активної фракції сперматозоїдів.


Перед інсемінацією необхідно провести підрахунок рухомих сперматозоїдів в зразку підготовленої для інсемінації сперми. Придатним для інсемінації можна вважати зразок, що містить більше 10 млн. рухомих сперматозоїдів.

 

Безпліддя невиясненого генезу


Діагноз безпліддя невиясненого генезу правомірний, якщо сучасні діагностичні методи не дозволили встановити (вияснити) причину безпліддя, підтверджена прохідність маткових труб, показники спермограми нормальні, менструальний цикл регулярний, овуляція підтверджена дослідженням рівня прогестерону в лютєїновую фазу, внутрішньоматкова патологія відсутня, немає і інших явних причин безпліддя. Вважається, що лише використання ендоскопічних методів обстеження (лапаро- і гистероскопія) дозволяє достовірно оцінити стан органів репродуктивної системи. Останні опубліковані дані про причини безпліддя (Cahill J et al.) дозволяють розподілити їх таким чином: чоловічий фактор безпліддя – 30%, жіночий фактор безпліддя – 45%. За таких умов причина безпліддя залишається невиясненою у 8–10% подружніх пар.

 

 

Загальні причини безпліддя


Ефективність індукції овуляції при цьому виді безпліддя пояснюють дозріванням не одного, а 2–3 і більш за фолікули, що підвищує вірогідність овуляції хоч би однієї якісної яйцеклітини і нормального розвитку ембріона.


Якщо фертильність сперми знаходиться на нижній межі норми, то шанси настання вагітності підвищують чіткі рекомендації з ведення статевих контактів. Для підвищення вірогідності настання вагітності і виключення можливого впливу цервикального чинника, при безплідді невиясненого генезу доцільно суміщати індукцію овуляції з внутріматковою інсемінацією.


Протипоказання до індукції овуляції


Протипоказаннями до індукції овуляції є стани, при яких протипоказана вагітність. Крім того протипоказаннями є непереносимість препаратів сечових або рекомбінантних гонадотропінов, злоякісні новоутворення (зокрема в анамнезі), вагітність, грудне годування дитини, маткові кровотечі неясної етіології.


Не слід проводити індукцію овуляції в наступних випадках:

 

  • Не підтверджена прохідність маткових труб і не доведені нормальні показники якості сперми.
    Якщо проводити індукцію овуляції у не повністю обстежених пацієнток, буде неможливо оцінити, з чим пов'язана відсутність вагітності – з неефективністю стимуляції або з іншими чинниками безпліддя.
  • Відсутня можливість ультразвукового моніторингу росту фолікулів. Якщо не проводити ультразвуковий контроль, то неможливо оцінити ефективність індукції (чи є ріст і овуляція фолікулів), важко синхронізувати статеві контакти (інсемінацию) з часом овуляції. Підвищується ризик використання неадекватних доз індукторів овуляції, що призведе до багатопліддя або синдрому гіперстимуляції яєчників.
  • Якщо рівень ФСГ перевищує 20 МЕ/Л на фоні аменореї.
    Це вказує на виснаження фолікулярного резерву і індукція овуляції буде неефективною, навіть якщо вік пацієнтки ще не досяг пізнього репродуктивного.
  • Тривалість лікування безпліддя вже перевищує два роки.
    Згідно рекомендаціям ВООЗ, в таких випадках рекомендується лікування методами допоміжної репродукції, а подальше продовження лікування консервативними методами розцінюють як ятрогенне
    відстрочення ефективного лікування.

 

Препарати для індукції овуляції


У циклах контрольованої стимуляції яєчників використовується декілька класів препаратів, якими досягаються наступна мета:

 

  • стимуляція росту і розвитку фолікулів;
  • індукція фінального дозрівання ооцитів і овуляції (тригери овуляції);
  • підтримка функції жовтого тіла.


Для стимуляції росту і розвитку фолікулів використовуються прямі і непрямі індуктори.


Прямі індуктори – гонадотропіни, що безпосередньо діють на фолікул.

 

  • рекомбінантні гонадотропіни (доза – 100 МО в ампулі і в картріджах по 600 МО і 300 МО)
  • Людські сечові гонадотропіни (доза – 75МО ФСГ, 75 МО ЛГ в ампулі)


Непрямі індуктори овуляції – препарати, що підвищують власну продукцію ендогенного ФСГ гіпофізом.

 

  • Селективні модулятори естрогенових рецепторів - СМЕР (кломіфена цитрат, тамоксіфен)
  • Інгібітори ароматази (летрозол, анестрозол).


Форми препаратів, що містять 75 МО ФСГ або 100 МО ФСГ, із-за великої дози в ампулі і неможливості ділення дози, більше призначені для використання в програмах ДРТ, де проводиться КСЯ. При індукції монофолікулярного росту, коли найбільш важлива точність і мінімальна кратність дози, доцільніше використання ручки-інжектора Пурегон Пэн®. Мінімальний «крок» в 25 МО, дозволяє індивідуально підібрати необхідну пацієнтці дозування ФСГ. Ручка-інжектор Пурегон Пэн® була створена спеціально для максимальної зручності і комфорту жінок.

 

 

При індукції овуляції можуть використовуватися допоміжні препарати:

 

  • з метою блокади гіпофіза і попередження передчасної овуляції використовують агоністи і антагоністи гонадотропін-рілізінг гормону;
  • з метою планування циклів індукції овуляції, використання ребаунд – ефекту і профілактики утворення кіст, перед початком стимуляції використовують комбіновані естроген-гестагенні препарати (оральні контрацептиви, наприклад Марвелон®), які відміняють за 5–6 днів до початку стимуляції;
  • для стимуляції дозрівання ендометрію, наприклад, у пацієнток з патологією ендометрію, використовуються препарати естрадіола на фоні стимуляції овуляції.


В даних методичних рекомендаціях ми зупинимося, головним чином, на використанні кломіфена цитрата і гонадотропінов.


Гонадотропіни


Гонадотропіни є прямими індукторами овуляції. Найбільш виражену і селективну стимулюючу дію має гормон ФСГ. Тому еволюція застосування гонадотропінов йшла від препаратів людського менопаузального гонадотропіна (лМГ), що містить суміш ФСГ і ЛГ в рівному співвідношенні (по 75 МЕ), а також домішки ХГ, потім до препаратів сечового ФСГ і, нарешті, до препаратів чистого рекомбінатного ФСГ.

 

Сечові гонадотропіни отримують шляхом очищення сечі жінок, що знаходяться в постменопаузі. Технологічні обмеження дозволяють добитися чистоти, що не перевищує 5%, інші 95% препарату складають домішки, зокрема біологічно активні. До складу препаратів входять крім ФСГ, гормони ЛГ і ХГ. В зв’язку з проходженням через кисле середовище сечі біологічна активність ФСГ понижена, при цьому можливі коливання вмісту активного компоненту в різних серіях препарату. Це призводить до не завжди прогнозованої відповіді при застосуванні препарату, підвищеному ризику багатопліддя і синдрому гіперстимуляції яєчників. Не можна виключити інфікування препарату. Тому, з появою рекомбінантних гонадотропінов ряд компаній відмовилися від подальшого виробництва лМГ.


Рекомбінантний ФСГ був отриманий методом генної інженерії, шляхом впровадження генів альфа і бета субодиниць в культуру клітин китайського хом'яка.


Це дозволило отримувати чистий ФСГ, позбавлений домішок, що має високу постійність активності.


Рекомбінантний ФСГ (Пурегон®) вводиться внутрішньом'язово або підшкірно. Останній спосіб введення в область живота або стегна найбільш прийнятний з погляду безболісності і біодоступності препарату. Для введення препарату використовується Ручка-інжектор Пурегон Пен®, яка :

 

  • Призначена для самостійного підшкірного введення Пурегона пацієнтками в домашніх умовах;
  • Передбачена для багаторазового використання;
  • Використовує картріджі по 300 МО і 600 МО з вже готовим розчином Пурегона;
  • Зменшує болючість маніпуляції завдяки мікроголці.

 

Пурегон Пен® - це новий метод введення ФСГ – Пурегона, який забезпечує наступні переваги:

  1. максимальна точність введення призначеної дози Пурегона
  2. максимальні можливості корекції дози з індивідуальними особливостями пацієнтки
  3. максимальна простота і зручність у використанні зменшують додатковий стрес, пов'язаний з самим процесом лікування, внаслідок чого зростає впевненість в позитивному результаті.

Кломіфена цитрат


Кломіфена цитрат (клостілбегіт, кломід, серофен і ін.) відноситься до класу селективних модуляторів естрогенових рецепторів і є непрямим індуктором овуляції. Через невисоку вартість і простоту схеми застосування кломіфена цитрат є препаратом, що найчастіше використовується для індукції овуляції.


Механізм дії кломіфена цитрата обумовлений блокадою рецепторів естрадіола в гіпоталамусі, а можливо і в гіпофізі, у зв'язку з чим, по механізму негативного зворотного зв'язку посилюється викид ГнРГ і посилюється продукція ЛГ і ФСГ, причому ЛГ більшою мірою.

 

При використанні кломіфена цитрата блокада рецепторів естрадіола спостерігається не тільки в гіпоталамусі, але і в інших репродуктивних органах, що призводить до ряду небажаних ефектів:

 

  • Блокада рецепторів естрадіола в ендометрії супроводжується недостатньою стимуляцією проліферації ендометрія у фолікулярну фазу, з чим пов'язана недостатня товщина ендометрія і низька готовність до імплантації.
  • Блокада рецепторів естрадіола в цервикальному каналі приводить до слабкої реакції цервикального слизу на пік естрадіола в періовуляторний період і зниження прохідності слизу для сперматозоїдів.
  • У ряді випадків із-за блокади рецепторів естрадіола в періовуляторний період, гипоталамо-гипофізарная система може не реагувати піком ЛГ на підйом естрадіола, зрілий фолікул не овулює і стає фолікулярною кістою, якщо не ввести тригери овуляції.
  • Застосування кломіфена цитрата у 10% пацієнток супроводжується вазомоторними симптомами дефіциту естрогену (приливи і ін., зокрема зареєстровані випадки ішемічної нейропатії).


Поєднання чинників, що знижують вірогідність зачаття, приводить до низької частоти вагітності (близько 10%) при високій частоті овуляції (близько 70%).


Кломіфена цитрат виводиться через печінку з жовчею, що призводить до зворотного всмоктування препарату в кишечнику. Цим пояснюється тривалий період напіввиведення – 5 днів.


Після проведення індукції овуляції в одному циклі, до початку наступного менструального циклу кломіфена цитрат циркулює в крові і при повторному призначенні КЦ в кожному менструальному циклі його концентрація в крові зростає і кумулюються небажані ефекти.


Тривалим періодом напіввиведення, а також існуванням в препараті іншого, неактивного транс-ізомера пояснюють такі ефекти КЦ, як онкогенність. Показано, що ризик раку яєчника при застосуванні кломіфена цитрата збільшується у декілька разів. У зв'язку з цим не рекомендується призначати КЦ більше 6 циклів за важ період життя жінки.

 

Тригери овуляції


Тригери овуляції – препарати, що імітують або стимулюють викид ЛГ, забезпечують фінальне дозрівання ооцита в домінантному фолікулі і овуляцію.


Тригери овуляції вводять після досягнення фолікулом зрілості і використовують у всіх протоколах стимуляції, незалежно від того, які індуктори застосовувалися. Найбільш поширено використання хоріонічного гонадотропіна (ХГ, Прегнил® і ін.), який по механізму дії співпадає з дією ЛГ, але триваліше циркулює в крові.


Препарати ХГ (Прегнил® і ін.) випускають у формі порошку в ампулах по 1500 або 5000 МО, розчин якого вводиться внутрішньом'язово. Для ефективної індукції овуляторних змін достатня доза 5000 МО, але оскільки ХГ – препарат сечового походження, для нього характерна нестійка активність в різних серіях, тому зазвичай (для гарантії) використовують одноразову дозу 10 000 МО. Доза препарату не залежить від числа і об'єму фолікулів, що ростуть. Овуляція відбувається через 38–42 години після ін'єкції трігера овуляції. Важливо розуміти, що фінальне дозрівання ооцитів в фолікулах відбувається при надлишку ХГ.

 

Вибір методів індукції овуляції


Індукція овуляції (ІО). При ановуляції, зв’язаної з СПКЯ або гіпогонадотропним гіпогонадизмом, - індукція моноовуляції – росту одного преовуляторного фолікула з послідующим контрольованим зачаттям.


У випадку безпліддя невиясненого генезу, эндометріозу, помірної ОАЗС – індукція від одного до трьох преовуляторних фолікулів для послідуючої внутріматкової інсемінації.


Контрольована стимуляція яєчників (КСЯ). Використовується для стимуляції множинного фолікулогенезу і отримання багатьох ооцитів в програмах ДРТ (ЗІВ, ІКСІ, ДО).


При проведенні індукції овуляції використовується принцип диференційованого вибору між препаратами ФСГ і кломіфена цитратом. Ми пропонуємо наступний алгоритм вибору методу лікування.

 

Якщо прогноз ефективності кломіфена цитрата сприятливий, препарат використовують протягом трьох циклів стимуляції активною дозою 100 міліграм. При кломіфен-резистентності або відсутності вагітності після 3 циклів, а також при початковому прогнозі низької ефективності кломіфена цитрата використовують препарати ФСГ (Пурегон® 300 МО або 600 МО).

 

Слід враховувати, що у пацієнток молодого віку, які не застосовували кломіфена цитрат і гонадотропіни, вірогідність овуляції на кломіфена цитраті складає близько 70%, а частота настання вагітності від 10 до 15% на цикл лікування. При повторному використанні кломіфена цитрата у нерезистентних пацієнток вірогідність вагітності зберігається постійною протягом 3 спроб, потім прогресивно зменшується. При кломіфен-резистентності вірогідність вагітності менше 5%. Всього за допомогою кломіфена цитрата при повторному використанні протягом 6 циклів можуть завагітніти 50–65% пацієнток у віці до 35 років.


Використання гонадотропінів у молодих пацієнток, які не отримували раніше гонадотропіни, а тільки застосовували кломіфена цитрат, призводить до овуляції в 90–95% випадків, настанню вагітності в 25–35% на цикл стимуляції. При повторному використанні можуть завагітніти до 90% пацієнток (за відсутності чоловічого і трубного чинників безпліддя).


Коли використання рекомбінантного ФСГ переважніше, ніж КЦ

 

  • При передбачуваній кломіфен-резистентності:
    Індекс маси тіла більше 30 кг/м2 (кломифен-резистентність у пацієнток з ожирінням пов'язують з інсулін-резістентностью);
    Понижений оваріальний резерв (може бути наслідком резекції яєчників):
    рівень ФСГ на 2–3 д.м.ц. більше 10 МО/Л
    об'єм яєчників менше 8 см3;
    число антральних фолікулів в кожному яєчнику менше 5;


При СПКЯ, якщо базальний рівень ЛГ більше 15 МО/Л

 

  • Гипоталамо-гипофізарна недостатність (ФСГ менше 5 МО/Л);
  • Попереднє використання а-ГнРГ для десенситизації гіпоталамо-гіпофізарної системи, оскільки КЦ не забезпечить адекватний фоллікулогенез.
  • За відсутності вагітності після 3 циклів стимуляцї КЦ (шанси на настання вагітності в подальших циклах менше 10%).
  • При тривалості лікування безпліддя більше 1 року. Протягом другого року лікування повинні застосовуватися максимально ефективні методи, зокрема допоміжні репродуктивні технології.
  • Вік більше 35 років. Використання кломіфена цитрата у цих пацієнток, як правило, нерезультативне. Час, витрачений на неефективні методи лікування, знижує подальший успіх в досягненні бажаної вагітності внаслідок збільшення віку пацієнтки і виснаження оваріального резерву.
  • При підтвердженій кломифен-резистентності (якщо була відсутня овуляція після застосування КЦ в дозі 100 міліграм).

 

Після прогнозу ефективності кломіфена цитрата визначають тактику лікування, як показано на мал. 4.


Застосовувати кломіфена цитрату більш ніж протягом трьох циклів недоцільно, зважаючи на прогресуюче зниження шансів на настання вагітності.


Застосування препаратів гонадотропінів не вимагає перерви між циклами стимуляції за винятком випадків, коли перед індукцією використовуються оральні контрацептиви для досягнення ребаунд-ефекту.


Протоколи індукції овуляції гонадотропінами


Справедлива думка, що в індукції (стимуляції) овуляції немає універсальних схем і протоколів. Головне – розуміння фізіології і патології фоллікулогенезу і механізмів дії препаратів. Можливі більше 20 комбінацій і схем стимуляції, але вільне володіння всіма вимагає значного досвіду і знань.


Ми пропонуємо стандартний протокол стимуляції  та короткий протокол (див. Додаток 2), за допомогою яких можна стежити  за ходом лікування, враховувати дані УЗД і дози препаратів, що дозволить прогнозувати ситуацію.


Розроблені протоколи індукції, що довели свою високу ефективність, відносну безпеку і можливість застосування у більшості пацієнток. Оскільки дані методичні рекомендації розраховані на фахівців, що приступають до застосування гонадотропінов, ми зупинимося найбільш детально саме на тих протоколах, з яких доцільно починати накопичення досвіду в області сучасних методів індукції овуляції.


Підвищуючий протокол мінімальних доз, характеризується максимальною безпекою. Він базується на  стратегії призначення менших доз з подальшим підвищенням дози у тих пацієнток, у яких не було отримано відклику на стартову дозу.


Знижуючий високодозовий протокол базується  на стратегії призначення великих стартових доз з отриманням відклику у всіх пацієнток і подальшим зниженням дози у тих з них, де число фолікулів,
що ростуть, перевищує бажане


Базовий підвищуючий протокол  «мінімальних доз»


Даний протокол слід розглядати як найбільш безпечний відносно ризику багатопліддя і розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників, а також найбільш ефективний в досягненні монофолікулярного ріст.


Для того, щоб визначити стартову дозу ФСГ 50 або 100МЕ, на 2–3 день циклу, при стартовому УЗІ-моніторингу оцінюють параметри оваріального резерву (об'єм яєчників, їх структура, число антральних фолікулів), здатного прогнозувати відповідь яєчників на стимуляцію. Обов'язковий аналіз клинико-анамнестичних даних пацієнтки, дослідження рівня ФСГ в крові, узятій на 2–3 день одного з минулих менструальних циклів. Основні критерії вибору стартових доз представлені в Таблиці 1.

 

Мінідозовий протокол індукції овуляції. Протокол мінімальних доз, що схематично представлений на мал.5.

 

 

Мал. 5. Мінідозовий протокол індукції овуляції при адекватній відповіді на стартову дозу і зростанні 1–3 фолікулів. Пурегон® вводиться щодня в постійній дозі до досягнення критеріїв зрілості фолікула.


Індукцію овуляції починають з 2–3 д.м.ц. Проводять ультразвукове дослідження, що підтверджує відсутність вагітності, патології органів малого тазу. Призначають підшкірне щоденне введення рекомбінантного ФСГ в дозі 50 або 100 МО протягом 5–6 днів. Після цих 5-6 днів відбувається селекція фолікулів до подальшого росту, їх діаметр змінюється достатньо, щоб побачити динаміку росту при контрольному УЗД. Звертають увагу на число фолікулів, що досягли діаметру 10 мм.


Якщо є фолікули, що ростуть, діаметром 10 мм і більш і їх число не перевищує 4, продовжують введення гонадотропінов в тій же дозі. При цьому проводиться УЗД кожні 1–2 дні з метою моніторингу діаметру фолікулів, їх кількості, товщини ендометрію.


Як тільки діаметр лідируючого фолікула досяг 18 мм, і товщина ендометрія при цьому не менше 8 мм, вважають, що отриманий зрілий фолікул і зрілий ендометрій. Цього дня можливе використання наступних варіантів ведення циклу:

  1. Призначення останньої дози гонадотропіна і трігера овуляції;
  2. Призначення лише трігера овуляції;
  3. Пропуск одного дня (відстрочене введення трігера овуляції наступного дня, оскільки домінантний фолікул має тенденцію до росту без екзогенного ФСГ).

 

Вибір тієї або іншої тактики залежить від адекватності процесів росту фолікулів, що відбувалися раніше, дозрівання ендометрія, днів індукції, дня менструального циклу. Як трігер овуляції вводиться препарат ХГ (Прегніл®) внутрішньом'язовий в дозі 10 000 МО. Через 36–42 години після введення


Прегніла рекомендується внутріматкова інсемінация або статевий контакт, оскільки через 42–44 години після ін'єкції відбудеться овуляція. Потрібно пам'ятати, що статева стриманість у чоловіка перед статевим контактом або здачею сперми повинна бути протягом 3–5 днів.


Відповідно, при внутріматковій інсемінації Прегніл® вводять увечері, щоб провести процедуру ВМІ в першій половині дня через 1,5 доби.


При природному зачатті Прегніл® вводять в уранішній час, статевий контакт рекомендують вечірньої пори через 1,5 доби.


При призначенні ФСГ в дозі 50–100 МО овуляція досягається у 70–80 % пацієнток, що мають нормальний оваріальний резерв. У інших 30–20 % пацієнток ріст фолікулів на 5–6 день не відмічається і їм потрібне збільшення дози. Тоді дозу збільшують на 25 МО, потім вводять постійну нову дозу 5–6 днів і проводять через 5–6 днів після підвищення дози новий УЗД-моніторинг. Якщо відклик не відзначається, знову підвищують дозу і т.д.

 

При реєстрації ріст фолікулів дозу р-ФСГ більше не збільшують, вводять ФСГ щодня в досягнутій фіксованій дозі, проводять УЗД моніторинг кожні 1–2 дні, чекаючи досягнення фолікулом і ендометрієм критеріїв зрілості і т.д., як на мал. 5.


Знижуючий високодозовий протокол


При знижуючому протоколі зазвичай використовуються високі стартові дози ФСГ – 150 МО і вище. Метою використання такого протоколу є досягнення результату у тих пацієнток, у яких прогнозується знижений оваріальний резерв і слабка вірогідність адекватної ефективності низьких доз стимуляції 50 – 100 МО. Для того, щоб уникнути втрати часу і витрати препарату, при поступовому підвищенні дози при мінідозовому протоколі, відразу застосовують вищу стартову дозу 150–200 МО р-ФСГ. Крім того, існує думка, що подовження фолікулінової фази більше 14 днів може несприятливо позначитися на успіху лікування, особливо, якщо жінка має регулярний менструальний цикл.


Знижуючий протокол рекомендується пацієнткам, що мають два і більш з нижчеперерахованих критеріїв:

 

  • вік старше 35 років;
  • операції клиновидної резекції, демедуляциі, електрокаутерізації яєчників більше 1 року давності;
  • рівень ФСГ більше 12 МО/Л на 2–3 д.м.ц.;
  • необхідність в підвищенні дози до 150 МО і вище при попередній індукції овуляції;
  • загальний об'єм яєчників менше 8 см3;
  • загальна кількість фолікулів діаметром до 10 мм менше 5 в обох яєчниках на 2–3 д.м.ц.;
  • олігоменорея, що настала після попередніх регулярних менструацій;
  • вторинна аменорея;
  • хіміотерапія або радіотерапія в анамнезі.


Принципи ведення УЗД–моніторінга, а також критерії введення трігерів овуляції ті ж, що і в мінідозовому протоколі.

 

Комбіновані протоколи з іншими препаратами


При необхідності застосовують комбіновані протоколи, призначаючи індуктори овуляції на фоні препарату достінекс при гіперпролактинемії, або на фоні глюкокортикоїдів при гіперандрогенії. При цьому зазвичай супутнє застосування гормональних препаратів не вносить істотних змін до тактики призначення гонадотропінов, наприклад, при гіперпролактінемії або гіперандрогенії.
Нерідко використовують протоколи з попереднім призначенням оральних контрацептивів (Марвелон®, Мерсилон®).


Застосування оральних контрацептивів в циклі перед індукцією овуляції дозволяє планувати стимуляцію в строго визначені лікарем і зручні для пацієнтки дні, це особливо важливо при напруженому графіку роботи подружжя.


Можливе використання препаратів естрадіола (Прогінова, Естрофем), як індукторів росту ендометрія. Це доцільно при прогнозованій недостатній товщині ендометрія. Наприклад, якщо товщина ендометрія на момент досягнення лідируючим фолікулом діаметру 14–16 мм не перевищує 5–6 мм, призначають естрадіол в дозах від 4 до 8 міліграмів на добу.
При цьому дану дозу естрадіолу не відміняють після введення трігера і продовжують в період підтримки лютеїнової фази.


Передчасна лютеїнізация


У міру росту фолікула і збільшення концентрації естрадіолу створюються передумови для викиду гіпофізом овуляторной порції ЛГ. Такий пік ЛГ, що відбувся до моменту введення ХГ, називають передчасним піком ЛГ.


Для невеликих фолікулів передчасний пік ЛГ не має клінічного значення, але у фолікулах діаметром більше 14–15 мм підвищення ЛГ може викликати овуляторні зміни, передчасне дозрівання ооцита, овуляцію або лютеїнізацію.


У пацієнток з підвищеним ризиком передчасної овуляції слід проводити ультразвуковий моніторинг щодня, як тільки розмір фолікулів перевищив 14–15 мм. При виявленні ознак овуляції рекомендується статевий контакт протягом 4–6 годин або ВМІ. Ультразвукові критерії овуляції представлені в розділі «Принципи ультразвукового моніторингу».


Можливе використання засобів для домашнього моніторингу підйому ЛГ (Clearplan), і при реєстрації позитивного тесту на фоні фолікулів діаметром більше 15 мм пацієнтці рекомендується коїтус або внутріматкова інсемінация в найближчу добу і через день.


У ряді випадків для контролю за передчасною овуляцією використовують препарати аналогів ГнРГ. Простіше і зручне використання антагоністів ГнРГ, наприклад, Оргалутрана®( ганірелікс 0,25 мг). Антагоніст ГнРГ попереджає викид ендогенного ЛГ і лютєїнізацию. Після досягнення лідируючим фолікулом діаметру 14 мм Оргалутран® вводиться підшкірно щодня в дозі 0,25 мг, що приводить до блокади гіпофіза і попередження передчасного піку ЛГ. Оргалутран® вводиться до дня введення ХГ включно. Доза гонадотропінов на період введення Оргалутрана® не міняється.

 

Тригери овуляції і підтримка лютеінової фази


Тригери овуляції – препарати, що викликають, або що імітують овуляторний пік ЛГ, що приводить до фінального дозрівання ооцита, забезпечує його готовність до запліднення. Тригери овуляції доцільно застосовувати у всіх циклах індукції овуляції, при будь-яких протоколах стимуляції, оскільки вони точно програмують фінальне дозрівання ооцитів і дозволяють рекомендувати коїтус або внутріматкову інсемінацію в час, найбільш сприятливий для зачаття.


Як тригери овуляції традиційно застосовується хоріонічний гонадотропін (ХГ, Прегніл®).


Доза достатня для овуляції – 5000 МО, але оскільки можливі коливання активності різних серій сечового препарату, зазвичай використовують дозу 10 000 МО одноразово, внутрішньом'язово.


В результаті через 36 годин після введення ХГ відбувається дозрівання ооцита, а через 42–44 години- овуляція. Коїтус або ВМІ рекомендують в проміжку між 36 і 42 годинами після ін'єкції ХГ. Критерії введення ХГ описувалися вище – досягнення лідируючим фолікулом діаметру 18 мм, ендометрієм - товщини не менше 8 мм. Слід мати увазі, що на введення ХГ реагує не тільки лідируючий фолікул, а також когорта відстаючих фолікулів, діаметр яких перевищує 14 мм. Оскільки період напіввиведення ХГ складає близько 30–40 годин, післядія одноразової ін'єкції продовжується близько 3 діб. Окрім ХГ як трігер овуляції може використовуватися агоніст ГнРГ. Агоністи, введені одноразово, викликають викид ендогенного ЛГ і ФСГ, імітуючи овуляторний пік і запускаючи овуляцію. Агоніст ГнРГ можна використовувати тільки в тих випадках, коли протягом останнього місяця не застосовувалися агоністи ГнРГ для десенситизації гіпофіза. Найбільш дослідженою є доза тріптореліна 0,2 міліграми. Критерії вибору часу введення трігера, часу зачаття ті ж, що і при використанні ХГ.


Період напіввиведення ендогенного ЛГ складає близько 2 годин. Це призводить до швидкого зниження концентрації після піку і післядія від введення агоністов ГнРГ мінімальна. Тому такий тригер овуляції зазвичай використовують при ризику СГСЯ, коли небажана тривала стимулююча ХГ на яєчники.


Після введення тригера овуляції і рекомендації статевих контактів (або ВМІ), необхідно забезпечити повноцінність гравідарної трансформації ендометрію в період імплантації в лютєїновую фазу. Підтримка починається не раніше, ніж через 44 години після ін'єкції тригера. В даний час використовується схема підтримки лютеінової фази, що передбачає застосування ХГ або препаратів прогестерону. Прегніл® (ХГ) призначається в дозі від 1500 до 5000 МО через кожні 2 дні 3–4 ін'єкції.

 

Підтримка лютеінової фази (ЛФ) після індукції овуляції проводиться з використанням препаратів ХГ 1500 МО і прогестерону. При настанні вагітності і відсутності симптомів загрози переривання від підтримки лютеінової фази поступово відмовляються після досягнення терміну 3 тижнів від овуляції.


Препарати прогестерону можуть вводитися внутрішньом'язово у вигляді 2,5 % масляного розчину 1 мл, але такі щоденні ін'єкції болючі. Як альтернативне загальноприйнятим є використання вагінальних форм мікронізованого прогестерону в дозі 100–200 міліграм 2-3 рази на добу. Такий шлях введення забезпечує максимальні концентрації в порожнині матки при меншій системній циркуляції. Також використовується аналог прогестерону для перорального застосування (дідрогестерон) в дозі 10–20 міліграм 2 рази на добу. Препарати ХГ, внутрішньом'язовий прогестерон, вагінальний мікронізованний прогестерон і пероральне призначення дідрогестерону рівноефектівно в порівняльних дослідженнях.


Якщо препарати естрадіолу використовувалися під час індукції для стимуляції росту ендометрія, їх прийом зазвичай продовжують в період підтримки ЛФ. Якщо не використовувалися – в призначенні препаратів естрадіолу необхідності немає, особливо при використанні ХГ для підтримки ЛФ, оскільки ХГ стимулює синтез в жовтому тілі не тільки прогестерону, але і естрадіолу.


Підтримка лютеінової фази доцільна до встановлення клінічної вагітності і активної продукції хоріоном хоріонічного гонадотропіну. Тому після діагностики вагітності на терміні 3 тижні від овуляції дози препаратів підтримки поступово знижують, відмовляючись від терапії протягом  тижня. Якщо вагітність не наступила (тест на ХГ через 2 тижні після овуляції негативний) або перервалася, препарати підтримки ЛФ відміняють.


Якщо присутні симптоми загрози переривання вагітності, продовжують застосування препаратів прогестерону або ХГ, переводячи підтримку ЛФ в гормональну підтримку вагітності.

 

Принципи ультразвукового моніторингу

 

До початку стимуляції овуляції чи проведення КСЯ пацієнтка повинна пройти діагностичне ультразвукове дослідження (УЗД) у лікаря-фахівця. Завдання моніторингу фоллікулогенезу – прослідкувати зміни в стані фолікулярного апарату яєчників і порожнини матки. Для проведення ультразвукового моніторингу немає необхідності в обов'язковому залученні лікаря функціональної діагностики. Всі лікарі репрдуктологи повинні самостійно проводити діагностичне УЗД та моніторинг фоллікулогенезу. Ріст фолікулів повинен оцінювати гінеколог, який проводить лікувальні цикли ДРТ. Можливі дві моделі організації ультразвукового моніторингу.


Ідеальний варіант – лікар, що лікує, проводить індукцію овуляції чи КСЯ, самостійно здійснює ультразвукове дослідження. Для цього необхідні вільний доступ до УЗ-аппарату, володіння технікою дослідження і знання принципів інтерпретації зображення.


Компромісний варіант – лікар, що лікує, направляє пацієнтку для ультразвукового дослідження до лікаря- діагноста. Умовою цього союзу є тісний контакт фахівців, можливість провести дослідження в будь-який день, повноцінний опис стану яєчників і ендометрія, а також розуміння лікарем, який проводить УЗД, мети індукції овуляції чи КСЯ і критеріїв відклику яєчників, зрілості фолікулів і ендометрія.


Окрім ультразвукового моніторингу раніше застосовувався моніторинг сироваткового рівня естрадіолу, який відображав активність фолікулів, що росли. В даний час більшість фахівців відмовилися від обов'язкового дослідження рівня естрадіолу, оскільки сучасні протоколи стимуляції відрізняються значною варіабельністю, що впливає на стероїдогенез в яєчниках. Широко визнано, що ультразвуковий моніторинг є точнішим і достатнім.

 

Кратність і мета моніторингового ультразвукового дослідження


Перше моніторингове УЗД проводиться на 2–3 д.м.ц., тобто перед призначенням індукторів овуляції.


Мета першого ультразвукового дослідження.


Оцінити можливість індукції овуляції.


Необхідними умовами успішної індукції овуляції і проведення КСЯ є наступні ознаки:

 

  • Відсутність функціональних кіст яєчника. За наявності фолікулярних кіст або кіст жовтого тіла, цикл індукції овуляції відкладають, призначаючи циклічну естроген-гестагенную терапію (комбіновані оральні контрацептиви, наприклад Марвелон® );
  • Товщина ендометрія не більше 4 мм, відсутність гіперплазії ендометрія, внутрішньоматкової патології;
  • Відсутність вагітності. УЗІ не є достовірним методом виключення вагітності в терміни 2–3 тижні, тому при сумнівах слід провести дослідження на бета-субодиниці ХГ в крові.


Оцінити стан оваріального резерву яєчників з метою оптимального підбору стартової дози гонадотропінов.


Для цього оцінюються:

 

  • загальний об'єм яєчників;
  • загальне число фолікулів діаметром до 10 мм в обох яєчниках.


Зв'язок між цими критеріями і стартовою дозою ФСГ описаний в розділі «Протоколи індукції овуляції».


Мета другого ультразвукового дослідження — (5–7 день стимуляції).

 

  • Оцінити відповідь яєчників на стартову дозу по наявності та числу фолікулів діаметром 10 мм і більше. Подальша тактика залежить від числа таких фолікулів і описана в таблиці 3.
  • Оцінити товщину ендометрія.


Подальші ультразвукові дослідження при умові росту фолікулів призначаються кожні 2 дні, а коли лідируючий фолікул досяг діаметру 14 мм і більше – щодня.

 

Завдання подальших УЗ-досліджень:

 

  • Не пропустити час досягнення лідируючим фолікулом критеріїв зрілості – діаметру 18 мм. Після досягнення даних параметрів і достатньої товщини ендометрія вводиться тригерна доза ХГ (Прегнил®).
  • Стежити за синхронністю росту фолікулів і товщини ендометрія, яка до моменту розвитку зрілого фолікула повинна бути не менше 8 мм. Велика товщина ендометрія не є негативним чинником. При недостатній товщині ендометрія призначають препарати естрадіолу в дозі 2–4 міліграми на добу.
  • Не пропустити передчасну овуляцію і передчасну лютеінізацію. Тактика ведення таких випадків описана в розділі «Передчасна овуляція».

 

Після призначення тригера овуляції УЗ-моніторинг може бути закінчений. Бажано впевнитися у факті овуляції, що відбулася, для чого пацієнтку запрошують через 2 доби (48 годин) після введення ХГ і по даним УЗД оцінюють критерії овуляції і формування жовтих тіл. Останні відрізняються від фолікулярних кіст потовщеною стінкою і гетерогенним вмістом.


За наявності зрілих фолікулів і введенні 10 000 МО ХГ, як правило через 38-42 години настає овуляція. Не можна виключити лютеінізацію неовульованих фолікулів. Бажано проводити контрольне УЗД, особливо у випадках, коли є ризик розвитку синдрому гіперстимуляції яєчників (спостерігається ріст більше трьох фолікулів). Тоді УЗД через 2–4 дні після введення трігера овуляції дозволяє точніше оцінити тяжкість СГСЯ, дати додаткові рекомендації по лікуванню. У інших випадках, якщо число фолікулів не перевищувало 3, від цього УЗД можна утриматися і запросити пацієнтку лише через 2 тижні для дослідження крові на рівень бета-субодиниці ХГ. Після коїтусу чи ВМІ призначається підтримка лютеінової фази.


Через 3–5 тижнів після овуляції підтверджується факт клінічної внутрішньоматкової вагітності, виключається позаматкова.


Через 5–6 тижнів після овуляції можливо виявити серцебиття плода і точно відповісти на питання про число плодів.

 

Правила вимірювання фолікулів і ендометрія


Для проведення УЗД-моніторингу при індукції овуляції та КСЯ оптимальним є трансвагинальне ультразвукове дослідження, але можливі і інші доступи, якщо лікар ними володіє. Особливі вимоги до УЗ-апаратів не пред'являються, оскільки завдання дослідника не складне – пошук і вимірювання рідинних утворень, які без зусиль візуалізуються. На апаратах з низькою чутливістю може бути менш точною оцінка числа дрібних (менше 5 мм) фолікулів на 1–2 д.м.ц., але це не є критичною погрішністю. Обов'язковою умовою є наявність функції вимірювання відстані між двома крапками.


При реєстрації даних ультразвукового моніторингу в спеціальній карті відзначається число фолікулів, що ростуть, діаметри всіх великих фолікулів, діаметр домінантного фолікула (лідера), дається характеристика когорті (однорідна чи ні), що росте, вимірюється товщина ендометрія.


При виборі лідируючого фолікула і оцінці його діаметру можуть виникнути складнощі у ряді ситуацій. Наприклад, при неоднорідній когорті фолікулів, що ростуть, при неправильній формі фолікула або потовщеному (подвійному) контурі стінки фолікула.


При прогнозі швидкості росту фолікулів і призначенні наступного візиту для ультразвукового моніторингу слід враховувати, що середня швидкість росту фолікулів, що мають величину до 12–14 мм складає 1 мм за добу, потім швидкість росту діаметру зростає до 2 мм за добу.

 

Ускладнення: профілактика і лікування


Багатоплідна вагітність при проведенні КІО та КСЯ


Багатоплідна вагітність відноситься до ускладнень КІО, хоч і свідчить про її ефективність. Вірогідність багатоплідної вагітності прямо пропорційна числу овульованих фолікулів і обернено пропорційна віку пацієнтки. При овуляції більше 3 фолікулів у пацієнток у віці до 35 років ризик багатоплідної вагітності особливо високий. Профілактика багатоплідної вагітності можлива шляхом застосування мінідозових протоколів стимуляції, підбору доз гонадотропінов з кроком в 50 МО, направленням пацієнток на пункцію і ЗІВ при екстремально великому числі фолікулів. Якщо при УЗД-моніторингу візуалізується 3 і більше фолікулів, треба обговорити з пацієнтами перехід від програми КІО до КСЯ з послідуючими ЗІВ або ІКСІ. В програмах, де проводиться КСЯ із ориманих після ЗІВ ембріонів до матки реципієнтки вводиться 1 – 2 ембріони, а решта кріоконсервується для подальшого використання.


Всі пацієнтки з багатоплідною індукованою вагітністю відносяться до групи ризику невиношування, гестозів, передчасних пологів, недоношеності новонароджених і ін., тому повинні спостерігатися в спеціалізованих центрах, а родоразрішатися в клініках, які мають відділення реанімації новонароджених.


Синдром гіперстимуляції яєчників (СГСЯ)


Одним з ускладнень стимуляції овуляції є синдром гіперстимуляції яєчників, який з більшою вірогідністю може розвинутися у пацієнток, які мають множинний ріст фолікулів. Частота важких форм СГСЯ складає менше 1%. При монофолікулярній овуляції СГСЯ не спостерігається.


Чинником, що запускає і підтримує функцію жовтих тіл є екзогенний або ендогенний ЛГ, чхг. Тому при настанні вагітності і продукції хоріоном ХГ перебіг СГСЯ підтримується, якщо вагітність не наступає, СГСЯ проходить, а при загрозливому перебігу СГСЯ показано переривання вагітності.

 

Ключовою патогенетичною ланкою в розвитку СГСЯ є підвищена проникність судин. Вона приводить до виходу рідини з судинного русла у вісцелярні порожнини, гіповолемії і гемоконцентрациі. У важких випадках гіповолемія приводить до олігоурії, тахікардії, гіпотензії. Гемоконцентрация загрожує внутрішньосудинним згортанням і тромбоемболією. Летальні результати при СГСЯ викликані тромбоемболією легеневої артерії, але в Україні вони жодного разу не реєструвалися.


Клінічно різні ступені тяжкості синдрому можна охарактеризувати таким чином.

 

  • Легкий ступінь
    дискомфорт, нудота, діарея
  • Середній ступінь
    яєчники 8–12 см, напруга живота, асцит, гидроторакс, нудота, блювота, збільшення гематокріта, ЧСС, частоти дихань
  • Важкий ступінь
    яєчники більше 12 см в діаметрі, гидроторакс, гидроперікард, напружений асцит, гемоконцентрация, гіповолемія, тахікардія, гіпотензія, гіперкоагуляція, олігоурія, блювота або діарея, вимушене положення

 

Стратегію ведення пацієнток з ризиком СГСЯ або розвинутим синдромом можна представити таким чином.

 

  • При високому ризику СГСЯ – профілактика і щадна індукція овуляції (табл. 4);
  • I ступінь – активне амбулаторне спостереження, рясне пиття рідини (2–3 літри в добу), профілактика гіповолемії і тромообразованія;
  • II ступінь – При СГСЯ середнього ступеня обов'язкова госпіталізація в гінекологічне відділення, де здійснюється моніторинг за основними гемодінамічеськімі показниками і проводиться інтенсивна інфузійна терапія у поєднанні з антітромботічеськімі засобами.
  • III ступінь – При синдромі гіперстимуляції важкого ступеня показано інтенсивне спостереження в стаціонарі при моніторингу згортаючої функції крові, продовженні інфузійної терапії, загрозливому життю течії показано переривання вагітності.


У випадках прогресуючого напруженого асциту показаний трансвагинальний або трансабдомінальний парацентез під УЗ контролем. Діуретики неефективні для евакуації рідини з третього простору, У ряді випадків вони можуть посилити гіповолемію і привести до гиповолемічеському шоку. Протипоказаннями до парацентезу є гемодінамічеськая нестабільність і внутрішньочеревна кровотеча. Плевральна пункція з метою евакуації рідини, що накопичилася, необхідна при прогресуючому гидротораксе і дихальних порушеннях.


Свідченнями до хірургічного лікування хворих з СГСЯ є внутрішньочеревна кровотеча при розриві кіст яєчника, перекрут яєчника, супутня позаматкова вагітність.
Хірургічне втручання при СГСЯ повинне бути щадним, проводити лапароскопічним доступом, а гемостатічеськіє заходи направлені на збереження яїчникової тканини. Великі розміри кіст і яєчників не можуть служити підставою для їх резекції.

 

Всі статті
Ми в соціальних мережах:


Наш колектив:
Показати весь колектив
Фотогалерея:
РОЗСИЛКА:

Підпишіться та отримуйте першими інформацію про наші новини, акції, спеціальні пропозиції та поради

ПІДПИСАТИСЯ
Графік роботи:
пн|вт|ср|чт|пт|сб|нд
пн: 9 00 - 17 00
вт: 9 00 - 17 00
ср: 9 00 - 17 00
чт: 9 00 - 17 00
пт: 9 00 - 17 00
сб: вихідний
нд: вихідний
Новини клініки:
Дивитися всі новини
14 листопада 2017

Конгрес казахстанських репродуктологів

9-11.11.2017 відбувся IX міжнародний конгрес КАРМ "Сучасні підходи в лікуванні безпліддя. ДРТ: справжнє та майбутнє" в м. Астана, Республіка Казахстан. Детальніше
3 листопада 2017

Наукові форуми

02-03.11.2017 р. в Києві відбулися ІІІ міждисциплінарний науковий конгрес з міжнародною участю «Актуальні питання інтенсивної терапії та анестезіологічного забезпечення в акушерстві, гінекології та неонатології» та науково-практична конференція «Гінекологічні хвороби. Чи існує незачинене вікно можливостей?». Детальніше
1 жовтня 2017

Вагінальна і лапароскопічна гістеректомія: «за» чи «проти»

25-27.10.2017 проф. І.З.Гладчук провів майстер-клас «Вагінальна і лапароскопічна гістеректомія: «за» чи «проти». Детальніше
1 листопада 2017

Створення неовагіни (штучної піхви) лапароскопічним доступом

Фахівці медичного центру проф. Олександр Юзько та лікар акушер-гінеколог Анаталій Андрієць сумісно з д. мед. н. Андрієм Григоренком (клініка «Інномед») провели унікальні реконструктивно-пластичні операції по формуванню неовагіни (піхви) виключно лапароскопічним доступом. Детальніше
10 жовтня 2017

Рак молочної залози: про що варто пам'ятати кожній жінці!

Рання діагностика раку молочної залози рятує життя! Детальніше
9 жовтня 2017

Майстер-клас з ультразвукової діагностики

07-08.10.2017 у Львові в Школі штудерної ультразвукової діагностики було проведено теоретично-практичний навчальний курс з ультразвукової ангіології «Ультразвукова ангіологія. Діагностика патології судин шиї». Детальніше
2 вересня 2017

Практичний лекторій

30.09.2017 в Києві відбувся практичний лекторій «Жіночого лікаря». Детальніше
25 вересня 2017

Пленум Асоціації акушерів-гінекологів України

21-22.09.2017 р. в м. Одесі відбулися Пленум Асоціації акушерів-гінекологів України та науково-практична конференція з міжнародною участю «АКУШЕРСТВО, ГІНЕКОЛОГІЯ ТА РЕПРОДУКТОЛОГІЯ: ОСВІТА, КЛІНІКА, НАУКА». Детальніше
8 вересня 2017

Лекція «Гормональна гінекологічна увертюра»

Лекція проф. Юзька О.М. «Гормональна гінекологічна увертюра». Детальніше

Наша адреса:

Україна, м.Чернівці,
вул. В. Трепка (О. Боярка), 1а

Інше:

e-mail:reprod.cv@gmail.com

Контактні телефони:

тел./факс:+38 (0372) 58 55 11 тел./факс:+38 (0372) 90 92 00 моб.:+38 (066) 630 40 50 моб.:+38 (096) 404 04 05 моб.:+38 (093) 060 33 64

Copyright © 2007-2017, Медичний центр лікування безпліддя

Ліцензія МОЗ України АВ № 554346 від 30.08.2010 р.

Сайт розроблено в Студії COM.CV.UA

Розробка віртуального 3д туру - 3д.укр

карта сайта
phone
close

Зателефонувати Вам?

Наш фахівець зв'яжеться з Вами найближчим часом!

Для замовлення дзвінка, будь ласка, заповніть форму і натисніть кнопку Замовити дзвінок

person
phone