Передчасне виснаження яєчників (ПВЯ) зустрічається в 1% жінок і призводить до гіпергонадотропного гіпогонадизму. У більшості випадків причини захворювання невизначені. Серед відомих причин можна назвати такі: (а) Генетичні аберації, які зачіпають Х-хромосому або аутосоми. Хоча проводили скринінг багатьох генів, мутації в яких можуть призводити до ПВЯ, та на сьогодні чітко ідентифіковано лише кілька мутацій, які лежать в основі ПВЯ. (б) Аутоімунне ураження яєчників, про що свідчить зв’язок ПВЯ з іншими аутоімунними порушеннями. У деяких дослідженнях повідомляють про наявність антиоваріальних антитіл, проте їхня специфічність і роль в патогенезі залишається під питанням. (в) Ятрогенні фактори після хірургічного, радіотерапевтичного або хіміотерапевтичного втручання, наприклад, у випадку злоякісних новоутворень. (г) Фактори навколишнього середовища, наприклад вірусні інфекції і токсини, для яких не відомо чітких механізмів дії. Діагноз базується на виявленні аменореї у віці до 40 років, що супроводжується рівнями ФСГ в межах, характерних для менопаузи. Частиною діагностичного обстеження є пошук супутніх аутоімунних порушень і каріотипування, особливо при ранніх проявах захворювання. Біопсія яєчників чи ультразвукове дослідження не відіграє особливої ролі у встановленні діагнозу. Лікування перш за все передбачає замісну гормонотерапію і лікування від безпліддя, єдиним перевіреним методом  допоміжної репродуктивної технології із застосуванням донорських ооцитів. Багатообіцяючими є кріоконсервація ембріонів, тканин яєчників і ооцитів у тих випадках, коли згасання функції яєчників передбачається заздалегідь, наприклад, у жінок, які проходять курс лікування від раку.

У середньому вік настання менопаузи у жінок західної популяції становить приблизно 51 рік. Передчасним виснаженням яєчників (ПВЯ), або передчасною менопаузою, називають розвиток аменореї у зв’язку з припиненням функціонування яєчників у віці до 40 років. Діагноз базується на підвищенні рівнів ФСГ до показників, характерних для менопаузи (зазвичай понад 40 МО/л), яке виявляється принаймні двічі з проміжком у кілька тижнів. Жінки з ПВЯ страждають від ановуляції та гіпоестрогенії, для них характерна первинна чи вторинна аменорея, безпліддя, недостатність статевих стероїдних гормонів і підвищений рівень гонадотропінів. Захворювання вражає приблизно 1% жінок, зустрічаючись у 10-28% жінок з первинною аменореєю і в 4-18% – із вторинною. Рання втрата функції яєчників призводить до значних психологічних ускладнень і серйозних наслідків для здоров’я. Повідомляють про підвищення рівня вікової смертності приблизно удвічі. Розвиток ПВЯ зумовлений цілою низкою механізмів патогенезу, включаючи хромосомні, генетичні, аутоімунні, метаболічні (галактоземія), інфекційні (свинка) та ятрогенні (онкотерапія) чинники. Для значної частини випадків причину встановити неможливо, і вони класифікуються як ідіопатичне спонтанне виснаження яєчників або спонтанне виснаження яєчників за нормального каріотипу. У той же час до 30% випадків можуть мати аутоімунну етіологію.

В ембріоні зародкові статеві клітини мігрують з урогенітального гребеня до первинних яєчників, де вони проліферують і формують 3,5х10⁶ ооцитів в кожному яєчнику приблизно до 20-го тижня внутрішньоутробного життя. Більшість із цих зародкових статевих клітин елімінуються шляхом апоптозу. На момент народження яєчники вже заповнені фіксованою кількістю примордіальних фолікулів, приблизно по 1х10⁶ у кожному яєчнику. Ця кількість неухильно зменшується упродовж життя внаслідок атрезії і залучення до овуляції. За весь період репродуктивного життя жінки вивільняється менш ніж 500 із первинних 7х10⁶ (0,007%) ооцитів.

У випадку ідіопатичного ПВЯ можуть бути задіяні досі невідомі механізми, які впливають на швидкість апоптозу ооцитів. Це може призводити до зменшення сукупної кількості ооцитів у яєчниках при народженні або до пришвидшеної атрезії. З використанням ультразвукового дослідження було показано, що до 40% пацієнтів з ПВЯ мають фолікули. Однак, ультразвукова ехографія або біопсія яєчників не допомагають при прогнозуванні майбутньої овуляції та фертильності.

На певні роздуми наводить нещодавно опублікована стаття Johnson et al., у якій автори піддають сумніву концепцію того, що в яєчнику кожної жінки є кількість гамет, яка не підлягає поповненню. Провівши три різні серії експериментів, автори дійшли висновку, що зародкові статеві клітини яєчника є динамічною популяцією, яка проходить постійне оновлення. Такий новий підхід, що ставить під сумнів центральну догму репродуктивних наук, ймовірно, спровокує бурю дебатів і буде супроводжуватися подальшими дослідженнями вказаного питання.

Генетичні причини ПВЯ

Більшість випадків ПВЯ є ідіопатичними, і механізми, які лежать в їхній основі, значною мірою невідомі. Однак, вивчення родинних випадків ПВЯ вказує на роль генетичних аберацій у патогенезі захворювання. Хоча генетичні дефекти у більшості випадків зачіпають Х-хромосому, зростає кількість досліджень, які підтверджують наявність аутосомних порушень (Таблиця 1). Для з’ясування причин ПВЯ застосовували кілька методів: вивчення трансгенних «нокаутних» тварин, мутаційний скринінг генів-кандидатів у хворих жінок, аналіз зчеплення на підставі вивчення генеалогічних даних і, останнім часом, методи популяційної генетики. У патогенезі ПВЯ задіяні різноманітні генетичні механізми, включаючи зменшення дози гена і неспецифічні хромосомні ефекти, які перешкоджають нормальному мейозу. Такі механізми можуть призвести до виснаження яєчників через зменшення пулу примордіальних фолікулів, підвищення атрезії оваріальних фолікулів внаслідок апоптозу або нездатності фолікулів до дозрівання.

Таблиця 1. Гени, задіяні у ПВЯ

Спадкові родинні випадки ПВЯ

Загальна частота випадків родинного захворювання на ПВЯ невисока – близько 4%, проте з цього приводу існують суперечливі дані за результатами різних досліджень. Дані епідеміологічних досліджень вказують на вищу захворюваність – приблизно 30%. У масштабному дослідженні в Італії Vegetti зі співавт. показали, що у третині випадків ідіопатичного ПВЯ захворювання мало спадковий характер. У подальших дослідженнях повідомлялось, що частота родинних випадків ПВЯ становить 12,7%. Такі відмінності у різних джерелах даних щодо захворюваності можна пояснити різницями у підходах до визначення термінів ПВЯ та ідіопатичної форми, відмінностями популяцій, що брали участь у дослідженні, а також похибками відбору.

Аналіз родоводів сімей, для яких характерне ПВЯ, свідчить про передачу захворювання шляхом аутосомного домінантного спадкування, обмеженого статтю, або спадкування, зчепленого з Х-хромосомою, з неповною пенетрантністю. Переважання жіночої статі було виявлено у потомства 30 родин з ідіопатичним ПВЯ, що наводить на думку про те, що дефект в Х-хромосомі успадковується як основна причина виснаження яєчників.

Адекватна родинна історія допомагає відрізнити спадкові родинні випадки від спорадичного ПВЯ. Ризик розвитку ПВЯ у родичів жіночої статі може бути вищим у випадку родинного ПВЯ, порівняно із спорадичним. Рання діагностика родинної схильності до захворювання дозволяє прогнозувати настання менопаузи в майбутньому, що дозволяє схильним до ПВЯ жінкам досягати своїх репродуктивних цілей шляхом своєчасного планування вагітності.

Розглядаючи наведений вище перелік генетичних зв’язків ПВЯ, можна зробити очевидний висновок, що сила доказів на користь зв’язку кожної аномалії з ПВЯ варіює. У деяких випадках є статистичний зв’язок з аномалією, який також трапляється у нормальних жінок [ген розумової відсталості, спричиненої ламкою Х-хромосомою, 1 (FMR1)]; для інших аномалій зв’язок підтверджується лише одним випадком. Також у згаданий перелік включені стани, для яких генетичний зв’язок є непрямим, наприклад, дефект гена галактозо-1-фосфат-уридилтрансферази, за якого відбувається біохімічне пошкодження яєчника, а також мутації в гені аутоімунного регулятора, що призводять до аутоімунного пошкодження.

Дефекти Х-хромосоми

У жінок з ПВЯ описані як родинні, так і неродинні аномалії Х-хромосоми. Ці аномалії варіюють у межах від зміни числа хромосом, наприклад повної делеції однієї з Х-хромосом (синдром Тернера) і трисомії за Х-хромосомою, до часткових дефектів у вигляді делецій, ізохромосом і збалансованих транслокацій між Х-хромосомою й аутосомою.

Моносомія за Х-хромосомою

Повна або майже повна відсутність однієї з Х-хромосом, що спостерігається, наприклад, у випадку синдрому Тернера, призводить до дисгенезії яєчників, яка характеризується первинною аменореєю, коротким зростом та характерними фенотиповими ознаками. У кожній клітині жіночої статі одна з Х-хромосом інактивується для компенсації дози Х-зчеплених генів між організмами чоловічої та жіночої статі. Однак, деякі Х-зчеплені гени уникають інактивації і є життєво важливими для нормального функціонування Х-хромосоми. Таким чином, для нормального функціонування яєчників необхідно дві нормальні Х-хромосоми.

За присутності лише однієї Х-хромосоми (синдром Тернера) оваріальні фолікули дегенерують до народження, що може бути наслідком недостатності диплоїдної дози одного чи більше життєво важливих генів. Гістологічні дані вказують на те, що у таких організмів оогенез відбувається нормально до тих пір, поки ооцити в диплотені не починають включатися до складу фолікулів, які формуються на цьому етапі. Надалі утворення повноцінних фолікулів блокується, що проявляється у вигляді ембріональної фолікулярної атрезії. У 80% випадків втрачається Х-хромосома, отримана від батька.

Цитогенетичні дані свідчать про те, що більшість фізичних ознак синдрому Тернера на генетичній карті розташовуються на коротких плечах Х (Хр) та Y (Yp) хромосом і виникають внаслідок зменшення дози генів на короткому плечі Х-хромосоми. Подальші дослідження звузили коло пошуків ураженого сегмента хромосоми до псевдоаутосомної Xp-Yp ділянки розміром 2,6 млн. п. н. Zinn і співавт., використовуючи статистичні методи оцінки взаємозв’язків між генотипом і фенотипом.

Трисомія за Х-хромосомою

Зазвичай вважається, що трисомія за Х-хромосомою, яка зустрічається в 1 із 9000 жінок в загальній популяції, не має суттєвого впливу на фертильність, однак існують дані про зв’язок цієї аномалії з гіпергонадотропним ПВЯ. Jacobs і співавт. у 1959 році вперше описали синдром трисомії за Х-хромосомою з ПВЯ. Подальші підтвердження зв’язку виснаження яєчників із цією рідкісною анеуплоїдією за статевою хромосомою зустрічаються у вигляді випадкових історій хвороби. Відносна розповсюдженість вказаної трисомії серед жінок з ПВЯ не відома. В одній серії досліджень показано, що у 2 з 52 (3,8%) пацієнтів з ПВЯ була трисомія за Х-хромосомою. Також повідомлялось про випадок ПВЯ у дівчини з 48ХХХХ. Механізм, який лежить в основі цього випадку ПВЯ, може бути подібним на механізм, який спостерігається у пацієнтів з синдромом Кляйнфельтера.

Мозаїцизм

45Х/46ХХ та 45Х/47ХХХ: такі особи несуть змішані зародкові лінії клітин і проявляють фенотипові аномалії та ПВЯ подібно до моносомії за Х-хромосомою, проте існують повідомлення про наявність менструацій у 12% таких пацієнтів.

Делеції

Делеції Х-хромосоми, пов’язані з ПВЯ, зустрічаються більш часто, ніж транслокації. Делеція Х-хромосоми обов’язково призводить до того, що частина нормальної Х-хромосоми залишається без гомологічної пари й ізодицентрики, ймовірно, перешкоджають нормальному утворенню пар, що призводить до атрезії ооцитів. В той час як делеції зазвичай зачіпають коротке плече Х-хромосоми (Хр), для частки делецій, що спричинюють ПВЯ, зазвичай характерна набагато вища частота у ділянці Xq13-25. Делеції в ділянці Xp11 призводять до первинної аменореї у 50% випадків і вторинної аменореї у ще 50% випадків. Делеції в ділянці Xq13 зазвичай спричинюють первинну аменорею. Також відмічають фенотипові відмінності між дистальними делеціями, за яких зберігається нормальне функціонування яєчників, та проксимальними делеціями, які приводять до ПВЯ. Однак, такий взаємозв’язок є неповним, оскільки виявлено, що значні делеції, за яких повністю видаляється критична для виникнення ПВЯ ділянка в Xq21, не супроводжуються порушенням функції яєчників.

Транслокації

На противагу зазвичай нейтральному впливу збалансованих аутосомних транслокацій, збалансовані транслокації між Х-хромосомою й аутосомою дуже часто призводять до ПВЯ. В літературі зустрічаються повідомлення про більш ніж 100 випадків ПВЯ у жінок, які досягли статевої зрілості і в яких відбулася збалансована транслокація між Х-хромосомою й аутосомою.

Негативний вплив на функцію яєчників виникає внаслідок точкових розривів, що припадають на довге плече між Xq13 і Xq26. Тому було висунуто гіпотезу про те, що Xq13-Xq26 є «критичною ділянкою» для нормального функціонування яєчників. В межах цієї ділянки точкові розриви найчастіше зачіпають дві специфічні зони, які визначають як локуси ПВЯ – POF1, Xq26-qter, і POF2, Xq13,3-Xq21,1. Ці локуси розділені короткою ділянкою в Xq22. Висунуто думку про те, що хромосомна динаміка в даному районі може бути чутливою до структурних змін, і результуюче порушення кон’югації хромосом викликає чекпойнт у пахітені мейозу, що призводить до апоптозу ооцита.

Дистальні делеції, які зачіпають локус POF1, пов’язані з ПВЯ у віці 24-39 років. Для картування локусу POF1 та виявлення ймовірних генів, пов’язаних з ПВЯ, застосовувались різноманітні методи молекулярної біології й біоінформатики.

Транслокації, які зачіпають локус POF2, спричиняють ПВЯ у більш ранньому віці – 16-21 рік. Sala і співавт. картували транслокації між Х-хромосомою й аутосомами в 11 жінок з ПВЯ в локус POF2, використовуючи набір сегментів ДНК з YAC розміром 15 000 т.п.н. При цьому більшість точкових розривів розташовувалися вздовж усієї ділянки Xq21 між локусами DXS233 і DXS1171. Автори припустили, що ймовірність того, що єдиний ген відповідає за розвиток яєчників і/чи оогенез, є невеликою. Скоріш за все, вздовж критичної ділянки розташовано кілька генів, які можуть розриватися збалансованими транслокаціями. Однак, необхідно зазначити, що багато точкових розривів на Х-хромосомі не пов’язані з ПВЯ.

Гени ПВЯ на Х-хромосомі

Молекулярні дослідження у жінок з ПВЯ і експерименти на трансгенних тваринних моделях привели до виявлення низки генів-кандидатів, які відповідають за виникнення ПВЯ. Припускають, що ПВЯ може виникати внаслідок мутацій у цих генах. Такі мутації виявлено у менш ніж 10% випадків ПВЯ, а функції багатьох із цих генів досі залишаються невідомими. Як наслідок, жодна із мутацій не визнається генетичним маркером ПВЯ.

FMR1

Ген FMR1 розташований в Xq27,3 за межами критичної для ПВЯ ділянки Xq POF. Мутації в цьому гені можуть призвести до збільшення копій тринуклеотидного повтору, розташованого в 5-UTR ділянці гена. Залежно від кількості повторів, виділяють чотири типи алелів: нормальний (6-40), сіра зона (41-60), премутантний (61-200) і повністю мутантний (більш ніж 200). Повна мутація пов’язана з синдромом розумової відсталості внаслідок ламкої Х-хромосоми – найбільш звичною формою спадкової розумової відсталості.

Ген FMR1 експресується в ооцитах і кодує РНК-зв’язуючий білок, який бере участь у трансляції. Rife і співавт. провели імуногістохімічне дослідження білка FMRP, що кодується геном розумової відсталості внаслідок ламкої Х-хромосоми, у повністю мутантного ембріона жіночої статі. У зразках тканини яєчників експресія FMRP спостерігалася у всіх зародкових статевих клітинах, оточених FMRP-негативними парагранульозними та інтерстиціальними клітинами. Мюллеровий епітелій фаллопієвої труби був позитивним по всій довжині у контрольному випадку, тоді як у носіїв повної мутації спостерігався переривчастий неоднорідний характер експресії. У дослідженні характеру експресії FMR1 у мишей спостерігали підвищені рівні експресії в ембріональному яєчнику, тоді як у зрілому яєчнику не виявлено специфічного сигналу експресії FMR1. Оскільки проліферація оогоніїв відбувається в ембріональному яєчнику, було запропоновано, що FMR1 виконує особливу функцію під час проліферації зародкових статевих клітин.

На початку 1990-х років було вперше відмічено ПВЯ як неочікуваний фенотип серед гетерозиготних носіїв премутації ламкої Х-хромосоми. Подальші дослідження показали, що збільшення копій тринуклеотидного повтору FMR1 в премутаційних межах 50-200 повторюваних одиниць, але не повна мутація, пов’язане з виникненням ПВЯ. Механізми, що лежать в основі такого зв’язку, до кінця не з’ясовані.

На сьогодні існують чіткі докази достовірного зв’язку між станом носія премутації ламкої Х-хромосоми і передчасним настанням менопаузи, що підтверджується як дослідженням жінок, які є носіями премутантного алеля, так і скринінгом жінок з ПВЯ. Результати міжнародного спільного дослідження, у якому спостерігали передчасну менопаузу в 760 жінок із родин з ламкою Х-хромосомою, показали, що менопауза наставала у віці до 40 років у 16% із 395 носіїв премутації, у жодного з носіїв повної мутації і в однієї (0,4%) з 237 контрольних жінок.

Показано, що частота премутації FRAXA різниться серед жінок з ПВЯ, залежно від співвідношення спорадичних і родинних випадків. Виявлено, що тринадцять відсотків родоводів з родинним ПВЯ і 3% жінок із спорадичною формою ПВЯ є носіями премутацій FRAXA, тоді як очікувана частота становить 1:590. Hundscheid і співавт. (2000) повідомили, що носії, які отримали премутацію від своїх батьків, підлягали вищому ризику ПВЯ (28%), аніж ті, хто успадкував таку премутацію від своїх матерів (4%), що наводить на думку про те, що ПВЯ може обмежуватись премутаціями, які передаються по батьківській лінії. Однак, такий висновок не отримав істотних підтверджень у подальших дослідженнях. З практичної точки зору, безумовно, необхідно шукати премутації FRAXA в жінок з родинною схильністю до ПВЯ для того, щоб зробити можливим генетичне консультування, і з надією на можливе обмеження передачі синдрому ламкої Х-хромосоми майбутнім поколінням. Деякі відділення також розглядають можливість скринінгу на наявність премутацій FRAXA у спорадичних випадках ПВЯ.

Ген кісткового морфогенетичного білка 15, BMP15 (GDF-9B)

Кісткові морфогенетичні білки (BMP) є позаклітинними сигнальними білками, які належать до надродини трансформуючого фактора росту, куди входять також фактори росту/диференціації (GDF). BMP15 є ооцит-специфічним GDF, який стимулює фолікулогенез і ріст клітин зернистого шару та експресується в ооцитах під час раннього фолікулогенезу. Характер експресії гена BMP15 співпадає з характером експресії близькоспорідненого мишачого гена GDF-9, який є необхідним для нормального фолікулогенезу в мишей.

Ген BMP15 розташовується на карті в районі Xp11,2 в межах критичної ділянки Xp POF. Припускають, що в ооцитах він експресується з обох Х-хромосом і потенційно може проявляти ефект дози гена.

Di Pasquale зі співавт. виявили гетерозиготну мутацію в гені BMP15 у двох сестер з ПВЯ, що проявлялось у вигляді первинної аменореї. Мутація являла собою транзицію А-G в 704-тій парі основ гена BMP15, що призвело до амінокислотної заміни tyr235 на cys (Y235C) в поліпептидному ланцюгу. Батько був гемізиготним носієм, тоді як мати мала кодуючу послідовність BMP15 дикого типу. Мутацію виявили у висококонсервативній ділянці гена BMP15, яка кодує пропептидну послідовність, а в 210 алелях зі 120 контрольних жінок тієї ж етнічної групи мутації не виявили. Цей стан являє собою незвичайний приклад зчепленого з Х-хромосомою захворювання людини, яке вражає винятково гетерозиготних жінок, котрі успадкували зміни генетичного матеріалу від здорового батька.

Роль аутосом у ПВЯ

Аутосомні транслокації

Аутосомні транслокації зазвичай не трапляються у жінок з ПВЯ; у більшості випадків транслокацій згадують збалансовані транслокації між Х-хромосомою та аутосомою, без спільної аутосомної точки розриву.  Burton і співавт. виявили транслокацію між двома аутосомами – хромосомами 2 і 15-46; XX,t(2;15) (q32.3;q13.3) у жінки з ПВЯ. Вони також зробили короткий огляд трьох інших випадків аутосомних транслокацій у жінок з ПВЯ.

Аутосомні гени

ПВЯ спостерігається за деяких порушень, в яких задіяні аутосомні гени.

Синдром «блефарофімоз-птоз-epicanthus inversus» (BPES)

Це аутосомне домінантне генетичне порушення, вперше описане Vignes у 1889 році, характеризується комплексними вадами розвитку повіки. Описано дві форми: тип І з ПВЯ у хворих жінок і тип ІІ, не пов’язаний з ПВЯ. У таких родинах пов’язане з ПВЯ безпліддя успадковується як аутосомна домінантна ознака, обмежена статтю.

Amati зі співавт. показали, що ген пов'язаного з ПВЯ BPES-I розташовується на генетичній карті в ділянці 3q22–q23, так само як і ген BPES ІІ типу. Crisponi і співавт. клонували ймовірний ген транскрипційного фактора з конформацією “winged helix/forkhead” – ген FOXL2, мутація в якому відбувається у випадку BPES як І, так і ІІ типу. Фактор FOXL2 переважно виявляється у яєчнику дорослих людей, а відповідний ген є першим аутосомним геном людини, домінантні мутації у якому задіяні у підтримці функціонування і диференціації яєчників. Нещодавно було опубліковано базу даних мутацій людського гена FOXL2, до складу якої увійшло 135 внутрішньогенних мутацій і варіантів FOXL2.

Harris зі співавт. виявили два варіанти FOXL2 з імовірним патогенним ефектом у 2 із 70 пацієнтів з несиндромним ПВЯ. Однак, в інших дослідженнях за участю фенотипово нормальних жінок, хворих на ПВЯ, не виявлено ніяких мутацій, що вказує на те, що мутації в кодуючій послідовності  FOXL2 рідко бувають пов’язані з несиндромним ПВЯ.

Рецептор ФСГ (FSHR)

ФСГ відіграє важливу роль у рекрутменті і розвитку оваріальних фолікулів під час фолікулогенезу. Ген FSHR розташовується на карті в ділянці 2p21–p16.

Аittomaki і співавт. повідомили про відкриття міссенс-мутації FSHR у шести мультиплексних родин фінської популяції. Мутація в положенні 566 екзона 7 в гені FSHR призводить до заміни аланіну на валін в положенні 189 поліпептидного ланцюга і проявляється у вигляді гіпергонадотропної дисгенезії яєчників. Експерименти з трансфекції показали, що мутація призводить до надзвичайного послаблення зв’язувальної здатності і зниження синтезу циклічного АМФ після стимуляції ФСГ, незважаючи на те, що спорідненість до зв’язування ліганда у клітинах, які експресують мутантний рецепторний протеїн, здається нормальною. Також існують повідомлення про інші нові мутації гена FSHR.

У Сполученому Королівстві та інших популяціях мутації гена FSHR у жінок з ПВЯ чи синдромом резистентних яєчників виявляють рідко.

Більш ранні дослідження генів FSHR у пацієнтів з ПВЯ свідчать про існування поліморфізму, що, здається, не має ніякого патофізіологічного значення стосовно функціонування яєчників.

Рецептор ЛГ

На генетичній карті рецептор ЛГ знаходиться в ділянці 2p21. Latronico і співавт. повідомляли про жінку з аменореєю і резистентністю яєчників до ЛГ, у якої була гомозиготна заміна цитозину на тимідин у положенні 1660 послідовності гена рецептора ЛГ, що призвело до аномального вкорочення рецепторного протеїну. Для уражених мутацією рідних братів характерна гіпоплазія клітин Лейдіга.

Варіант бета-субодиниці ФСГ

Гонадотропіни (ФСГ і ЛГ) та інтактна гіпоталамо-гіпофізарно-оваріальна вісь є життєво необхідними для нормального функціонування яєчників. Важкі дефекти рецепторів гонадотропінів або дефекти пострецепторних механізмів можуть бути однієї з причин зниженої чутливості або ранньої атрезії фолікулів, що призводить до ПВЯ Matthews і співавт. описали випадок первинної аменореї і безпліддя внаслідок мутації в гені (локус 11р13 на карті), що кодує бета-субодиницю ФСГ. Однак, в іншому дослідженні у 18 жінок з ПВЯ в гені, що кодує FSH-β, не виявлено жодних мутацій, які б послаблювали зв’язування ФСГ з клітинами-мішенями.

Варіант бета-субодиниці ЛГ

Takahashi і співавт. повідомили про підвищену поширеність варіанта ЛГ з мутантною бета-субодиницею у жінок з ПВЯ (18,4%) порівняно з контролем (8,5%). У подальшому дослідженні за участю жінок з овуляційними розладами автори відкрили п’ять нових «мовчазних» випадків поліморфізму бета-субодиниці ЛГ.

Інгібіни

Глікопротеїн інгібін – це гормон статевих залоз, який пригнічує синтез і секрецію гіпофізарного ФСГ. Ген інгібіну вважають достовірним геном-кандидатом при з’ясуванні етіології ПВЯ. Повідомляють, що підвищений рівень ФСГ в сироватці і низький рівень інгібіну В на ранній стадії розвитку фолікула пов’язані з репродуктивним старінням і зменшенням оваріального резерву. Присутність низьких рівнів інгібіну в сироватці при ПВЯ є ще одним свідченням його ролі в патофізіології ПВЯ.

З ПВЯ також пов’язують одну з варіацій гена INH-альфа – G769A, поширеність якої коливається для різних популяцій у межах від 0 до 11%.

Ген GALT

Порушення GALT-метаболізму призводить до галактоземії – рідкісного аутосомного рецесивного захворювання. Ген GALT на карті розташовується на хромосомі 9p13. Повідомляють про наявність ПВЯ у 60-70% пацієнтів жіночої статі з галактоземією. Галактоземія індукує зниження початкової кількості оогоній, пошкодження оваріальних фолікулів під час ембріонального життя, викликане галактозою чи її метаболітами, а також порушення функції гонадотропінів, і може бути задіяною у патогенезі ПВЯ.

Ген AIRE

Мутації в гені AIRE, які викликають синдром аутоімунної полігландулярної ендокринопатії, кандидозу і ектодермальної дистрофії (APECED), можуть також призвести до недостатності яєчників. Ген розташований на карті на хромосомі 21q22.3. Відомо більш ніж 40 мутацій в гені AIRE. У дослідженні 72 пацієнтів з APECED у 60% пацієнтів віком більш ніж 12 років було виявлено гіпогонадизм.

Еукаріотичний фактор ініціації трансляції 2В

Було виявлено рідкісний взаємозв’язок між порушенням функції яєчників і аномаліями білої речовини, що виявляються під час сканування головного мозку методом магнітно-резонансної томографії. Такі аномалії головного мозку аналогічні порушенням, що спостерігаються при дитячій атаксії з гіпомієлінізацією ЦНС (CACH) / лейкодистрофії з дегенерацією білої речовини. Fogli і співавт. проаналізували геном восьми пацієнтів з нормальним каріотипом із семи родин, у яких порушення функції яєчників пов’язане з аномаліями білої речовини мозку, на наявність мутацій у послідовностях, що кодують п’ять субодиниць еукаріотичного фактора ініціації трансляції 2В (eIF2B). Вони виявили мутації у трьох з п’яти генів EIF2B (EIF2B2, -4 і -5, які картуються на 14q 24,3, 2p23,3 і 3q27, відповідно), для яких раніше було показано здатність викликати дитячу атаксію із гіпомієлінізацією центральної нервової системи / лейкодистрофію з дегенерацією білої речовини. В той же час у подальших дослідженнях за участю 93 пацієнтів з ПВЯ, які не мали лейкодистрофії чи неврологічних симптомів, не було виявлено жодної з таких мутацій. Автори дійшли висновку, що мутації в EIF2B є рідкісним чинником чисто спонтанного ПВЯ.

Мутація Noggin

Гаплонедостатність гена NOG на хромосомі 17q22, що кодує Noggin, призводить до проксимальної симфалангії (SYM1) – аутосомного домінантного порушення, яке характеризується анкілозом проксимальних міжфалангових суглобів, злиттям кісток зап’ястка і передплесна, брахідактилією і кондуктивною глухотою. Ген NOG експресується в яєчниках і діє як антагоніст BMP, включаючи ВМР4 і ВМР7, які відіграють важливу роль у функціонуванні яєчника.

Нещодавно Kosaki і співавт. повідомили про випадок ПВЯ і SYM1 з мутацією в NOG. Вони висунули гіпотезу, що мутація в NOG підвищує ризик виникнення ПВЯ, порушуючи функції ВМР у певного відсотка пацієнтів з високою схильністю до ПВЯ внаслідок впливу інших генетичних факторів і/або чинників навколишнього середовища.

Мутації в гені мітохондріальної ДНК-полімерази γ

Luoma і співавт. повідомили про раннє (у віці до 35 років) настання менопаузи у жінок з прогресуючою зовнішньою офтальмоплегією. Вони проаналізували нуклеотидну послідовність гена мітохондріальної ДНК-полімерази γ (POLG) – фермента, задіяного у патогенезі вказаного мітохондріального захворювання, і засвідчили наявність мутацій у представників усіх семи досліджуваних родин. Відповідний ген картується на 15q25. Клінічне обстеження цих пацієнтів показало суттєву косегрегацію паркінсонізму з мутаціями POLG.

Взаємозв’язок між синдромами

Cheng and Stenson описали двох рідних сестер з двосторонньою анестезією рогівки, яка супроводжувалась численними системними порушеннями, в тому числі дисфункцією яєчників. Поєднання цих порушень з кровною спорідненістю наводило на думку про наявність успадкованого синдрому. Жінки з ПВЯ також характеризуються більшою ймовірністю проявів пошкодження очної поверхні і симптомів «сухого ока», ніж контрольна група відповідного віку, що може свідчити про роль статевих гормонів у підтриманні здорового стану поверхні ока.

Schupf і співавт. повідомили, що ймовірність настання менопаузи з поправкою на вік була вдвічі вищою у жінок із синдромом Дауна, ніж у жінок з іншими захворюваннями, що призводять до зниження розумових здібностей. Захворювання щитовидної залози, які піддавались лікуванню, не впливали на менструальний статус і не змінювали взаємозв’язок між синдромом Дауна і менструальним статусом. Причина, що лежить в основі описаного, може бути пов’язана з пришвидшеним старінням.

Гени-кандидати на роль у патогенезі ПВЯ

В той час як кожен ген, що кодує компонент репродуктивної функції, може вважатися геном-кандидатом, у даній роботі ми проводимо огляд вибраної низки генів, які в минулому привернули увагу дослідників як можливі кандидати на певну роль у виникненні ПВЯ.

Гомолог гену Diaphanous 2 дрозофіли (DIAPH2)

Bione і співавт. охарактеризували людський гомолог гена DIAPH2 і показали, що цей ген переривається точкою розриву у родин з ПВЯ, пов’язаним із збалансованою X; 12 транслокацією: t(X; 12) (q21; p1,3). Кодований геном білок (DIA) є представником родини протеїнів з доменом FH1/FH2 (formin homology) і впливає на цитокінез та опосередковані актином морфогенетичні процеси, необхідні на ранніх етапах розвитку. Мутантні алелі гена впливають на гонадогенез і призводять до стерильності. Вважають, що DIA задіяний в оогенезі і впливає на поділи клітин, які ведуть до формування оваріального фолікула.

Зчеплений з Х-хромосомою ген дрозофіли DFFRX (Drosophila fat facets related X-linked gene)

Цей ген, також відомий як USP9X, розташовується на карті в ділянці Xp11,4 і кодує фермент, який відповідає за відщеплення убіквітину від білкових кон’югатів, захищаючи їх від деградації в протеасомі. USP9X експресується повсюдно, має гомолог на Y-хромосомі й уникає Х-інактивації, що узгоджується з твердженням про можливий ефект дози гена. Немає ніяких повідомлень про наявність мутацій у USP9X. Однак, є дані, що в осіб чоловічої статі з азооспермією присутні делеції і точкові мутації близькоспорідненого гомолога USP9Y.

Ген Х-пропіламінопептидази 2 (XPNPEP2)

Цей зчеплений з Х-хромосомою ген кодує амінопептидазу Р, яка гідролізує N-кінцеві зв’язки Xaa–Pro, присутні у брадикінінах, інших цитокінах і колагені. Ген розташований на карті у критичній ділянці Xq25. Хоча фізіологічні субстрати для кодованого цим геном ензиму невідомі, вважають, що XPNPEP2 є геном-кандидатом на роль у патогенезі ПВЯ, оскільки було виявлено, що він розривається збалансованою транслокацією між Х-хромосомою й аутосомою, пов’язаною із вторинною аменореєю.

Зчеплений з Х-хромосомою ген, що кодує білок з доменом типу «цинковий палець» (ZFX)

Ген ZFX лежить в межах критичної для функціонування яєчників ділянки і розташовується на карті в районі Xp22,2–p21,3. Він кодує транскрипційний фактор з доменом типу «цинковий палець», що експресується повсюдно і виконує невідому досі функцію. ZFX було клоновано як гомолог ZFY – колишнього розташованого на Y-хромосомі гена-кандидата для фактора, що визначає розвиток сім’яників. Ген ZFX уникає інактивації, а тому делеції чи інші мутації в одній із його копій можуть спричиняти гаплонедостатність. Показано, що гетерозиготні і гомозиготні миші-самки з мутацією Zfx мають знижену кількість зародкових статевих клітин, що наводить на думку про роль гена ZFX у виникненні ПВЯ.

Гомолог гена 1 первинної відповіді на ФСГ (FSHPRH1)

Цей ген є людським гомологом гена 1 багатого на лейцин фактора первинної відповіді (LRPR1) у щурів, який швидкими темпами індукується у клітинах Сертолі у відповідь на дію ФСГ. Він розташовується на карті в ділянці Xq22 і експресується в яєчнику, що розвивається, навіть ще до того, як починається експресія FSHR. Тому даний ген висувають на роль гена-кандидата для порушень розвитку статевих залоз і гаметогенезу.

Транскрипт, специфічний для Х-інактивації (XIST)

Порушення механізму Х-інактивації може призвести до ПВЯ. XIST – це ген, експресія якого здійснюється винятково з інактивованої Х-хромосоми. Він розташований в межах центру Х-інактивації у смузі Xq13,2 і вважається задіяним в інактивації Х-хромосоми якимось складним способом. Мутації в людському гені XIST можуть спричинити відхилення у характері інактивації, що призводять до ПВЯ і гаплонедостатності за генами, життєво важливими для розвитку яєчників.

Ген пухлини Вільмса 1 (WT1)

Високі рівні експресії транскрипційного фактора WT1 характерні для фолікулів на ранніх стадіях розвитку. Оскільки надекспресія WT1 пригнічує активність промотора гена інгібіну альфа, то цей ядерний білок (WT1) може виконувати важливу роль у підтримці фолікулів на ранніх етапах розвитку. Ген WT1 висувають на роль гена-кандидата для ПВЯ і позначають на генетичних картах в ділянці 11p13.

Атаксія-телеангіектазія

Безпліддя є звичайною характеристикою одного із спадкових захворювань людини – атаксії-телеангіектазії. Мутований ген АТМ картується на хромосомі 11q22,3 і є представником родини кіназ, задіяних у метаболізмі ДНК та контролі чекпойнтів під час клітинного циклу. Продукт гена АТМ відіграє основну роль у низці різноманітних клітинних процесів, включаючи мейоз, нормальний ріст соматичних тканин, розвиток імунної системи і пригнічення росту пухлин. Миші, дефіцитні за продуктом гена АТМ, є повністю безплідними через абсолютну відсутність зрілих гамет у дорослих статевих залозах. Безпліддя у модельних мишей пов’язують із затримкою мейозу на стадії зиготени/пахітени у профазі І внаслідок аномального синапсису і подальшої фрагментації хромосом.

Негативні дослідження

У даному пункті розглянуто ті гени-кандидати, скринінг яких на наявність мутацій дав негативні результати. Схоже на те, що багато таких досліджень могли залишитись неопублікованими, тому наведений тут перелік досліджень не можна вважати вичерпним.

Гени рецептора ангіотензину ІІ типу 2 (АТ2)

Високий рівень експресії рецептора АТ2 спостерігається в ембріональних тканинах, а після народження він стрімко падає. Рецептор активується за деяких патофізіологічних станів і, як припускають, задіяний у патогенезі таких патологій, як інфаркт міокарда і гіпертрофія серця. Клітини зернистого шару атретичних фолікулів щурів характеризуються високим рівнем експресії рецептора АТ2, тому було досліджено його роль у ПВЯ. Однак, вивчення усієї кодуючої послідовності цього рецептора (картованого на Xq22–q23) в сестер з ПВЯ із двох різних родин не підтвердило наявності яких-небудь змін у нуклеотидній послідовності.

Ген c-kit

Дослідження на мишах показали, що c-kit – трансмембранний рецептор з активністю тирозинової протеїнкінази, відіграє критичну роль у гаметогенезі. Ген КІТ людини розташований на хромосомі 4 у локусі 4q12 на карті. Виявлено, що мутації у людському гені КІТ є причиною часткового альбінізму – рідкісного аутосомного домінантного порушення меланогенезу, яке характеризується неоднорідною відсутністю пігментації шкіри і волосся на уражених ділянках. Shibanuma і співавт. дослідили 40 жінок з 46;ХХ спонтанним ПВЯ, застосувавши метод ПЛР-SSCP (аналіз одноланцюгового конформаційного поліморфізму) і ДНК-секвенування, і виявили одну мовчазну мутацію і два випадки інтронного поліморфізму. Автори дійшли висновку, що мутації в кодуючій послідовності гена КІТ не є звичайною причиною 46ХХ спонтанного ПВЯ у досліджуваній популяції північно-американських жінок.

Ген SOX3 (cпоріднений з SRY ген 3, продукт якого містить HMG-бокс)

Гени, що кодують протеїни з ДНК-зв’язуючим мотивом типу HMG-бокс і виявляють гомологію з SRY (ділянка визначення статі на Y-хромосомі) – ймовірним геном, що відповідає за розвиток сім’яників, називаються генами SOX (від SRY related HMG-box – споріднений з SRY HMG-бокс). Близька гомологія між SRY і SOX3 може свідчити про те, що кожен з цих генів відповідає за розвиток відповідних статевих залоз: SRY – за розвиток сім’яників, а SOX3 – яєчників. Ген SOX3 на карті розташовується в ділянці Xq26–q27. Делецію цього гена було виявлено у пацієнта чоловічої статі з викликаним дефектами функціонально зчеплених генів синдромом важкої розумової відсталості, малих сім’яників, контрактур і скелетних дефектів нижніх кінцівок. Однак, скринінг 164 жінок з ПВЯ не показав наявності яких-небудь мутацій у цьому гені.

Ген мюллерівської інгібіторної субстанції (MIS, АМГ)

MIS, або антимюллеровий гормон (АМГ), – це гормон сім’яників, яких відповідає за регресію мюллерової протоки під час статевого розвитку чоловіків і діє як інгібітор мейозу ооцитів у яєчниках щурів. Показано, що миші жіночої статі з нуль-мутацією гена MIS, хоча й залишаються фертильними, але характеризуються пришвидшеним репродуктивним старінням, ймовірно, через раннє виснаження запасу примордіальних фолікулів. Було проведено оцінку гена MIS (локус 19p13,3–p13,2 на карті) і гена рецептора MIS ІІ типу (локус 12q13) як можливих генів-кандидатів на роль у виникненні ПВЯ і синдрому полікістозних яєчників, проте прямим секвенуванням у кодуючих послідовностях цих генів не виявлено ніяких мутацій, які б могли спричинити захворювання.

Аутоімунні причини виникнення ПВЯ

Причиною деяких випадків ПВЯ може бути порушене розпізнавання «свого» і «чужого» імунною системою. Irwine і співавт., застосувавши метод непрямої імунофлуоресценції (ІФЛ), ще у 1968 році повідомили про аутоімунні реакції у пацієнтів з ПВЯ. Упродовж наступних трьох десятиліть накопичилося багато доказів, які свідчили про можливу участь аутоімунних механізмів у патогенезі до 30% випадків ПВЯ. Ці докази представлені у вигляді клінічного поєднання ПВЯ з іншими аутоімунними захворюваннями, виявлення оваріальних аутоантитіл, результатів досліджень на мишачих моделях чи гістологічних досліджень тканин яєчників хворих пацієнтів.

Клінічний зв’язок ПВЯ з іншими аутоімунними порушеннями

Найбільш переконливі докази аутоімунних механізмів виникнення ПВЯ отримано зі спостережень за взаємозв’язком ПВЯ та інших аутоімунних порушень. Загалом вважається, що в історії хвороби приблизно 20% пацієнтів з ПВЯ зустрічаються інші аутоімунні порушення, найчастіше – аутоімунні захворювання щитовидної залози. За даними казуїстичних досліджень, вказаний взаємозв’язок характерний для 39% жінок з ПВЯ без хромосомних порушень. Описано зв’язок ПВЯ як з ендокринними (хвороби щитовидної залози, гіпопаратиреоїдизм, цукровий діабет, гіпофізит), так і з не ендокринними (хронічний кандидоз, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура, вітиліго, алопеція, аутоімунна гемолітична анемія, злоякісна анемія, системна червона вовчанка (SLE), ревматоїдний артрит, хвороба Крона, синдром Шегрена (ксеродерматоз), первинний біліарний цироз і хронічний активний гепатит) аутоімунними захворюваннями. Клінічно аутоімунне порушення функції яєчників в загальних рисах описують за двома сценаріями: а) у поєднанні з аутоімунною хворобою Аддісона і б) ізольоване або у поєднанні з іншими аутоімунними захворюваннями.

Гістологічні докази аутоімунного пошкодження при ПВЯ

Гістологічне дослідження зразків біопсії яєчників при ПВЯ з супутніми аутоімунними розладами наднирників вказує на наявність в яєчниках інфільтратів лімфоцитів та плазматичних клітин, особливо навколо клітин, що синтезують стероїдні гормони у фолікулах, що розвиваються, і на зниження кількості примордіальних фолікулів. Також помітні периваскулярні і периневральні запальні інфільтрати. Досить рідкісними (менш ніж 3%) є гістологічні докази наявності оофориту під час ПВЯ без залучення наднирників до патологічного процесу.

ПВЯ і хвороба Аддісона

Відомо, що приблизно 2-10% випадків ПВЯ пов’язані з аутоімунними розладами наднирників. Це може проявлятися клінічно або субклінічно (присутність надниркових антитіл за відсутності гіпокортизолізму) і випереджати настання хвороби Аддісона на 8-14 років. У загальній популяції частота випадків надниркової недостатності становить приблизно 1 на 10 000. У дослідженні за участю 123 жінок з ПВЯ чотири пацієнтки (3,2%) були позитивними за наднирковими тілами, за даними аналізу методом ІФЛ. Автори дійшли думки, що вимірювання рівня антитіл наднирників може бути ефективним методом скринінгу для виявлення аутоімунної надниркової недостатності у молодих жінок зі спонтанним ПВЯ і що за позитивного результату такого вимірювання слід застосовувати стандартний тест стимуляції адренокортикотропним гормоном.

ПВЯ може бути частиною аутоімунних полігландулярних синдромів (АПГС), якщо воно супроводжується іншими аутоімунними ендокринопатіями (Таблиця ІІ). Більш звичним є ПВЯ у поєднанні з АПГС типів І і ІІІ, ніж з АПГС типу ІІ. Розподіл аутоантигенів, зокрема, фермента, що відщеплює бічний ланцюг, між яєчниками і наднирковими залозами може пояснити поєднання ПВЯ з хворобою Аддісона. Очевидно, у таких випадках порушення функції яєчників опосередковується аутоімунною відповіддю на вказані стероїдогенні ферменти і клітини яєчників, що продукують стероїдні гормони.

Таблиця ІІ. Аутоімунні полігландулярні синдроми і ПВЯ

ПВЯ за відсутності хвороби Аддісона

Найбільш звичайним випадком поєднання ПВЯ з аутоімунними розладами є аутоімунні захворювання щитовидної залози, які супроводжуються присутністю антитіл до парієтальних клітин. Також є повідомлення про статистично достовірне поєднання ПВЯ з інсулін-залежним цукровим діабетом і важкою псевдопаралітичною міастенією (myasthenia gravis). В одному із досліджень антиоваріальні антитіла було виявлено у 84% жінок з системною червоною вовчанкою. У багатьох випадках участь неоваріальних аутоімунних порушень у патогенезі ПВЯ може існувати лише на субклінічному рівні.

Неоваріальні аутоантитіла

У кількох дослідженнях повідомляють про підвищену частоту позитивної реакції на аутоантитіла до тиреоїдної пероксидази і парієнтальних клітин у жінок з ПВЯ. За даними Belvisi і співавт., 40% із 45 жінок з ПВЯ були позитивними за щонайменше одним із органоспецифічних аутоантитіл, а найчастіше – за антитиреоїдними аутоантитілами (20%). У контрольній групі аутоімунна реакція спостерігалась лише в однієї жінки (3,6%). Подібні результати було отримано у більш недавньому дослідженні Novosad і співавт. (2003). Автори не виявили підвищеної частоти антинуклеарних антитіл, про яку повідомляли раніше.

Оваріальні аутоантитіла

Присутність органоспецифічних аутоантитіл свідчить на користь ролі аутоімунних механізмів при деяких ендокринних захворюваннях. Деякі дослідження свідчать про наявність антиоваріальних антитіл під час ПВЯ, проте специфічність і роль цих антитіл у патогенезі залишається під питанням.

У початковому дослідженні Coulam і Ryan продемонстрували наявність оваріальних антитіл у сироватці пацієнтів з ПВЯ, використавши метод імунопреципітації оваріальних білків з радіоактивною міткою. З тих пір робилися спроби виявлення антиоваріальних антитіл з допомогою різних методів, найбільш звичними серед яких були імуноферментний твердофазний аналіз (ІФА, ELISA) та ІФЛ. Однак, пошук органоспецифічних оваріальних антитіл при ПВЯ поки що дає суперечливі результати.

Luborsky і співавт. застосували метод ІФА для вивчення сироватки 45 пацієнтів з ПВЯ. 69% загальної кількості сироватки виявились позитивними за антитілами або до яєчників, або до ооцитів. У подальшому дослідженні оваріальні антитіла виявили у 53% жінок з передчасною менопаузою. Використовуючи гомогенат суцільної тканини яєчників різного віку в якості антигену, Fenichel і співавт. за допомогою ІФА виявили позитивні циркулюючі оваріальні антитіла у 59% пацієнтів з ідіопатичним ПВЯ. Wheatcroft і співавт. виявили присутність оваріальних антитіл у 27% пацієнтів з ідіопатичним ПВЯ за допомогою методу ІФА, проте методом ІФЛ наявність таких антитіл підтвердилась лише у 7% пацієнтів. Такі відмінності у результатах пояснювали різними стадіями захворювання на момент проведення аналізу, методологічними відмінностями і значною кількістю потенційних імунологічних мішеней, які включають різноманітні стероїдогенні ензими, гонадотропіни та їхні рецептори, жовте тіло, блискучу оболонку (zona pellucida) і ооцити.

На сьогодні жодне з таких досліджень не є достатньо стандартизованим і не стосується гістології яєчників. Тому використовувати комерційні тести на оваріальні антитіла слід з обережністю, оскільки імуномодулююче лікування на основі таких результатів може завдати більшої шкоди, аніж користі. Існують дані про остеонекроз після глюкокортикоїдної терапії ПВЯ.

Можливі антигенні мішені опосередкованого антитілами аутоімунного пошкодження при ПВЯ

Дослідження антиоваріальних аутоантитіл привело до виявлення ймовірних оваріальних епітопів, які можуть допомогти кращому розумінню нами патологічних механізмів ПВЯ.

Клітини, що синтезують стероїди

З допомогою ІФЛ при ПВЯ було виявлено аутоантитіла до клітин, що продукують стероїдні гормони, - аутоантитіла стероїдних клітин (SCA) (Elder et al., 1981; Sotsiou et al., 1980; Betterle et al., 1993). SCA реагують з клітинами, які активно синтезують стероїди, зокрема клітинами кори наднирників, theca interna і жовтого тіла, клітинами Лейдіга сім’яників і плацентарними трофобластами (Elder et al., 1981). Ці антитіла значною мірою поширені при ПВЯ, пов’язаному з хворобою Аддісона (87%), проте рідко трапляються при ізольованому ПВЯ або ПВЯ, не пов’язаному з порушеннями функції наднирників (Falorni et al., 2002). Такі дані свідчать на користь ідеї спільної аутоімунної відповіді при оваріальних і надниркових аутоімунних захворюваннях. Молекулярна природа аутоантигенів при ПВЯ, не пов’язаному з хворобою Аддісона (ідіопатичному ПВЯ), залишається невідомою.

Аутоантитіла до 3β-гідроксистероїдної дегідрогенази (3β-HSD)

Виявлено, що фермент стероїдних клітин 3β-HSD є мішенню для SCA при ПВЯ. Цей фермент задіяний у метаболічних шляхах стероїдів і експресується у клітинах, які впізнаються SCA. Аутоантитіла до 3β-HSD виявили у 21% жінок з ізольованим ідіопатичним ПВЯ, використовуючи методи імуноблотингу і скринінгу бібліотеки до ДНК наднирників (Arif et al., 1996). Однак, подальші дослідження показали, що у жінок з ПВЯ досить рідко (2%) трапляються антитіла до 3?-HSD (Reimand et al., 2000).

Антитіла, що блокують рецептори гонадотропінів

Було висунуто гіпотезу про те, що антитіла до рецепторів ФСГ і ЛГ відіграють роль у механізмі патогенезу ПВЯ подібно до того, як антитіла до інших рецепторів при інших аутоімунних порушеннях, таких як важка псевдопаралітична міастенія (антитіла, що блокують ацетилхоліновий рецептор), деякі форми інсулін-незалежного діабету (антитіла, що блокують рецептор інсуліну) і первинний гіпотиреоїдизм (антитіла, що блокують рецептор тиреотропного гормону). Austin і співавт., Tang і Faiman та Anasti і співавт. у своїх дослідженнях не змогли підтвердити наявність блокуючих антитіл до рецепторів ЛГ чи ФСГ у пацієнтів з ПВЯ. Однак, Tang і Faiman спостерігали максимальне перешкоджання взаємодії ФСГ з рецептором у пацієнтки, в якої ПВЯ супроводжувалось іншими аутоімунними порушеннями. У відносно недавньому дослідженні з використанням клітинних ліній, які експресують рецептори гонадотропінів, у 69 пацієнтів з ПВЯ не було виявлено антитіл, що блокують рецептори гонадотропінів.

Інші оваріальні антигени

У яєчниках було виявлено кілька інших мішеней для негативного впливу, викликаного аутоантитілами. McNatty зі співавт. виявили цитотоксичний вплив сироватки пацієнтів з хворобою Аддісона та аутоімунною недостатністю яєчників на людські клітини зернистого шару в культурі клітин. В іншому дослідженні було показано, що сироватка 21 з 26 пацієнтів з ПВЯ могла блокувати ріст клітин зернистого шару щурів in vitro. Іншими можливими антигенними сайтами є ооцити і zona pellucida. Показано, що аутоантитіло до епітопу 3 zona pellucida може викликати аутоімунне захворювання яєчників і ПВЯ у новонароджених мишей. Було висунуто думку, що механізм, який лежить в основі такого явища, полягає у стимуляції de novo аутоімунної патогенної CD4 (+) Т-клітинної відповіді епітоп-специфічним аутоантитілом.

Клітинні імунні порушення

Ймовірно, зміна субпопуляцій Т-клітин і опосередковане Т-клітинами пошкодження відіграють важливу роль у патогенезі аутоімунного ПВЯ, що підтверджується дослідженнями на людині і тваринних моделях аутоімунного оофориту. Це нагадує патологію інших ендокринних аутоімунних захворювань, наприклад інсулінозалежного цукрового діабету, хвороби Грейвса і хвороби Аддісона. Chernyshov і співавт. повідомили про підвищення кількості В-клітин, що продукують аутоантитіла, і знижену кількість ефекторних супресорних/цитотоксичних лімфоцитів у своєму дослідженні за участю 68 пацієнтів з ПВЯ. У жінок з ПВЯ і у мишей з аутоімунним оофоритом після видалення тимусу спостерігалось зменшення кількості природних кіллерів (NK-клітин) і порушення їхньої активності. Також було описано роль цитокінів у виникненні фолікулярної атрезії при ПВЯ.

Тваринні моделі

У мишей можна викликати аутоімунний оофорит і ПВЯ, провівши неонатальну тимектомію через три дні після народження. Аутоімунне пошкодження перш за все опосередковується Т-клітинами. Також певну роль може відігравати гуморальна аутоімунна відповідь, оскільки у таких мишей продукується низка антитіл, більшість з яких вступають у реакцію з антигенами в цитоплазмі ооцитів. Антигеном, який викликає імунну відповідь і призводить до аутоімунного захворювання, може бути спільною мішенню як для В-, так і для Т-клітин, які вступають в аутоімунну реакцію. Використовуючи імунну сироватку з таких мишей, Tong and Nelson ізолювали і охарактеризували новий ооцит-специфічний білок, який може відігравати роль у патогенезі аутоімунного ПВЯ. Nelson клонував ген ооцит-специфічного антигена, названого «материнським антигеном, необхідним для ембріонів». Продовження досліджень у цьому напрямку може призвести до виявлення подібного маркера-антитіла для людського захворювання.

Імуногенетика ПВЯ

Вивчення генетичної схильності до аутоімунного ПВЯ може допомогти у розумінні його патогенезу.

Дослідження на тваринах вказують на участь імунорегуляторних ділянок за межами локусу Н-2 у визначенні схильності до мишачого аутоімунного оофориту після тимектомії. Teuscher і співавт. виявили на хромосомі 3 локус, що відповідає за генетичну схильність до аутоімунного ПВЯ. Можливо, подібну роль у виникненні ПВЯ у жінок відіграють аналогічні гени, що відповідають за схильність до аутоімунного ПВЯ.

У дослідженнях на людях було показано, що HLA-DQB1*0301 і HLADQB1*0603 пов’язані з аутоімунною відповіддю на 3β-HSD при ПВЯ. У дослідженні за участю 37 пацієнтів з ПВЯ і 100 донорів органів з тієї ж популяції не було виявлено статистично достовірної різниці у розподілі антигенів A, B, Cw, DR і DQ. Дослідження АПГС показали зв’язок між HLA-DR3 і АПГС типу ІІ. Найбільш ймовірний ген-кандидат для цього стану, як припускають, розташований у локусі, що контролює розвиток Т-клітин. Також повідомляють про зв’язок АПГС типу І з алелями HLA класу ІІ. При АПГС типу І важливу роль відіграють мутації гена AIRE. Ген AIRE розташовується на хромосомі 21q22,3; існують дані про більш ніж 40 мутацій у цьому гені.

З огляду на неузгодженість результатів клінічних і лабораторних досліджень, механізм оваріальної аутоімунної відповіді залишається не з’ясованим. Запускати генетичну відповідь можуть генетичні фактори або фактори навколишнього середовища. Вивчали також роль антигену головного комплексу гістосумісності в аутоімунному ПВЯ у людини. Дані щодо відносного внеску клітинної і гуморальної імунної відповіді у патогенез аутоімунного ПВЯ залишаються суперечливими. Існує також можливість лікування, специфічного для кожної хвороби, з метою попередження подальшого аутоімунного пошкодження яєчників у вибраних пацієнтів з ПВЯ з підтвердженою аутоімунною етіологією.

Діагностика аутоімунного ПВЯ

Золотим стандартом для виявлення аутоімунних причин імунологічного пошкодження яєчників довгий час вважалась біопсія яєчників. Однак, оскільки не існує перевіреного безпечного і ефективного способу лікування з метою відновлення фертильності, таку процедуру не можна рекомендувати для використання у повсякденній клінічній практиці.

Показано можливість використання специфічних порушень експресії маркерів поверхні клітини на лімфоцитах периферійної крові для виявлення осіб, в яких очікується розвиток аутоімунного пошкодження підшлункової залози і цукрового діабету І типу, навіть до появи яких-небудь інших свідчень аутоімунної відповіді. У схожому дослідженні експресії маркерів клітинної поверхні у жінок з ПВЯ показано статистично значиме підвищення щільності СD8 на поверхні Т-клітин. Подальший розвиток методів аналізу клітинних поверхневих маркерів у поєднанні з іншими методами діагностики може призвести до того, що діагноз аутоімунного ПВЯ можна буде встановити що до повного припинення функції яєчників.

Змішані причини ПВЯ

Галактоземія

Класична галактоземія є рідкісною причиною ПВЯ. Вона виникає внаслідок недостатності GALT і призводить до важкого захворювання новонароджених. Згідно з даними одного дослідження, у 81% з 47 хворих на галактоземію жінок виникало порушення функції яєчників, причому у восьми пацієнтів відмічали первинну аменорею, а у більшості хворих жінок ПВЯ розвивалось незабаром після досягнення статевої зрілості. Внутрішньоклітинне накопичення метаболітів галактози або реакції недостатнього глікозилювання можуть призвести до зменшення початкової кількості оогоній шляхом апоптозу. Клінічний догляд передбачає перш за все застосування замісної гормонотерапії.

Ятрогенні чинники ПВЯ

У пацієнтів зі злоякісними захворюваннями використання радіотерапії і хіміотерапії може призвести до виникнення ПВЯ. Однак, ризик настання передчасної менопаузи у жінок невеликий, якщо поле радіоактивного випромінювання не зачіпало тазової ділянки. Опромінення яєчників дозою 9 Грей робить людину безплідною, хоча відомі випадки вагітності навіть після значно інтенсивнішого опромінення. Вплив радіотерапії також залежить від дози, віку пацієнта і поля радіоактивного випромінювання. До настання статевої зрілості яєчники відносно резистентні до цієї форми гонадотоксичності. Транспозиція яєчників у молодих жінок, яким необхідне опромінення тазової ділянки, допомагає зберегти функцію яєчників.

ПВЯ є важливим ускладненням цитотоксичної хемотерапії, яку застосовують при різних злоякісних захворюваннях у молодих жінок. Хемотерапевтичні агенти впливають на структуру і функцію клітин зернистого шару і ооцитів. Гонадотоксичний ефект хемотерапії значною мірою залежить від виду і дози ліків, а також від віку пацієнта.

Майже кожна операція в ділянці таза потенційно може завдати шкоди яєчникам, впливаючи на їхнє кровопостачання або викликаючи запальні процеси в навколишніх тканинах. Точний масштаб ризику невідомий і вважається дуже невеликим для рутинних операцій. Емболізація маткової артерії, що використовується для лікування різних гінекологічних порушень, також потенційно може призвести до ПВЯ, перешкоджаючи нормальному кровопостачанню яєчників.

Токсини і віруси

Зараз побутує думка про те, що зниження кількості сперматозоїдів у чоловіків в останні роки зумовлене впливом токсинів навколишнього середовища або ліків на сім’яники. Можливо, що яєчники піддаються впливу вірусів чи токсинів аналогічним чином. Існують несистематичні повідомлення про випадки із практики, коли після вірусної інфекції спостерігалась втрата функції яєчників. Вважається, що оофорит, який виник на фоні епідемічного паротиту, може бути причиною ПВЯ. Також фактором ризику виникнення ПВЯ вважається паління цигарок. Показано, що у жінок-курців менопауза настає раніше, ніж у некурців, що вказує на можливий негативний вплив паління на функцію яєчників, хоча з цього приводу необхідно проводити подальші дослідження. Є також повідомлення про підвищений ризик ПВЯ у жінок, хворих на епілепсію. Здійснено також огляд впливів «ендокринних руйнівників», важких металів, розчинників, пестицидів, пластмас, промислових хімікатів і сигаретного диму на репродуктивну систему жінок. Механізми, за допомогою яких хімічні речовини впливають на функцію яєчників, можуть включати перешкоджання дії гормонів чи реалізації імунної відповіді, утворення ДНК-адуктів, зміну клітинної проліферації або незапрограмовану смерть клітин. Однак, дані про взаємозв’язок між впливом хімічних речовин і несприятливими для людської репродуктивної системи наслідками такого впливу є неоднозначними, тому виникає потреба у подальших дослідженнях для з’ясування, які саме токсичні речовини впливають на репродуктивну систему людини і яким чином вони здійснюють свій вплив.

Ведення хворих ПВЯ

При веденні хворих з ПВЯ необхідно спрямувати зусилля на вирішення двох основних медичних проблем – застосування замісної гормонотерапії (ЗГТ) та лікування безпліддя. Також жінки вимагають особистої й емоційної підтримки для того, щоб змиритися із впливом поставленого діагнозу на їхнє здоров’я і стосунки. Крім того, слід оцінити і контролювати розвиток супутніх патологій, так що для моніторингу ЗГТ і перевірки стану здоров’я необхідний тривалий період нагляду за пацієнтом. Короткий огляд різноманітних питань, які стосуються ведення жінок з ПВЯ, подано у таблиці ІІІ.

Надання інформації і консультування

• Ремісія: ймовірність відновлення овуляції неможливо передбачити
• Не існує перевірених ефективних методів лікування безпліддя
• Серед доступних шляхів вирішення проблеми – усиновлення і донорство ооцитів, проте ці кроки вимагають нагляду і консультування
• Важливим є доступ до консультування після завершення лікування, оскільки при настанні таких подій у житті родини, як вагітність, з’являються нові питання до лікаря

Дослідження

• Корисно проводити тест функціонального стану щитовидної залози, оскільки звичайними є випадки поєднання ПВЯ з порушеннями функції щитовидної залози
• Скринінг на наявність аутоантитіл, включаючи тиреоїдні антитіла і антитіла наднирників
• Визначення каріотипу для ранніх проявів ПВЯ і генетичний скринінг на наявність премутації FRAXA
• Ультразвукове дослідження тазової ділянки і біопсія яєчників не змінюють ходу ведення хвороби

Лікування

• Зазвичай призначають замісникові терапію естрогенами і прогестероном
• Немає порівняльних даних щодо застосування естрогену у молодих жінок, оскільки більшість досліджень ЗГТ стосуються жінок після настання менопаузи
• Надання інформації щодо всіх препаратів естрогенів – пероральних, трансдермальних та імплантатів
• Слід звертати увагу на вагінальне постачання естрогену і тестостерону

ЗГТ

Довготривала ЗГТ необхідна для полегшення симптомів менопаузи (включаючи вазомоторну нестабільність, сексуальну дисфункцію, поганий настрій, втому і проблеми зі шкірою) і запобігання довготривалих наслідків дефіциту естрогену для здоров’я, зокрема остеопорозу. Замісна терапія естроген зазвичай триває до досягнення пацієнтом віку 50 років, коли переглядають ризики і користь від продовження такого лікування. Не існує даних для оцінки впливу лікування на фактори ризику, такі як розвиток раку грудей чи серцево-судинних захворювань у молодих жінок з ПВЯ, а екстраполяція результатів досліджень жінок старшого віку не завжди доречна.

Для замісної терапії естрогеном доступний широкий вибір препаратів ЗГТ, включаючи лікарські засоби для перорального, трансдермального, підшкірного і вагінального введення. Режим ЗГТ має базуватися на індивідуальних потребах кожного пацієнта. Доза естрогену, необхідного для молодих жінок, титрується для запобігання вазомоторним симптомам і вагінальній сухості і може бути вищою, ніж доза, яка застосовується для старшої вікової групи. У жінок, які використовують імплантати, корисним є визначення естрадіолу сироватки (Е2) для уникнення такіфілаксії, але в більшості випадків достатнім критерієм ефективності лікування є власне наявність симптомів.

Одразу ж після вибору естрогену можна окремо звернути увагу на прогестин у жінок з інтактною маткою. Перш за все, спосіб введення може бути пероральний, трансдермальний або внутрішньоматковий. При пероральному і трансдермальному шляхах введення можна вибирати між неперервним або послідовним (впродовж 10-14 днів щомісяця) введенням. При неперервному режимі введення відсутні менструації, проте можливі проривні кровотечі, які у молодих жінок трапляються частіше порівняно з жінками старшої вікової групи, для яких характерна більша атрофія матки. Послідовний режим введення забезпечує наявність щомісячних менструальних кровотеч, що може корисним у психологічному плані для деяких молодих жінок (і не мати ніякого сенсу для інших!). Прогестини різняться від більш сильних, наприклад норетистерон, до слабших, таких як дидрогестерон. Методом спроб і помилок пацієнт врешті-решт може обрати найбільш підходящий препарат прогестерону. Введення препарату в матку з допомогою системи для внутрішньоматкової імплантації левоногестрелу (Mirena) має велику теоретичну перевагу, тому що дозволяє використовувати системні препарати «лише естрогену», уникаючи негативних ефектів, що виникають від вживання пероральних прогестинів і описані в дослідженнях жінок старшого віку, проведених WHI та Million. Замісна терапія андрогенами може бути корисною у деяких випадках, коли, незважаючи на оптимізовану замісну терапію естрогенами, зберігається постійна втома і втрата лібідо.

Повертаючись до питання вибору перорального естрогену, слід зазначити, що кон’югований кінський естроген і 17 E2 демонструють стабільний і порівнянний вплив на припливи і можуть виявляти схожі короткочасні несприятливі ефекти. Дуже привабливим видається застосування естрогену з трансдермальним шляхом введення, оскільки воно дозволяє уникнути пресистемного метаболізму в печінці, забезпечити швидкий початок і припинення дії, неінвазивний самостійний прийом лікарського засобу, досягнення терапевтичних концентрацій гормону з низькими щоденними дозами і дотримання хворим режиму і схеми лікування. Особливої уваги заслуговують нещодавно отримані дані про те, що трансдермальне введення естрогену позбавляє від надмірного ризику тромбозу. Нарешті, деякі молоді жінки вважають таблетку комбінованого орального контрацептиву (СОС) більш «дружньою» для своїх ровесників, прихованою формою замісної терапії естрогеном, на противагу іншим препаратам ЗГТ. Однак, СОС забезпечує фіксоване поєднання естрогену і прогестерону з «тижнем без прийому таблеток», що контрастує з більшою гнучкістю і неперервним вживанням естрогену, можливим при альтернативних формах ЗГТ.

Замісна терапія естрогеном з підшкірним прийомом передбачає введення 25-50 мг пілюль Е2, як правило, в низ живота або в сідниці. Введення є нескладною амбулаторною операцією і може, за вказівкою, також включати вставку імплантатів тестостерону. Повернення симптомів у поєднанні з вимірюванням рівнів Е2 в сироватці може використовуватися для визначення часу повторного введення дози, який для більшості жінок становить приблизно 6 місяців.

Місцевим вагінальним введенням естрогену часто нехтують, і його можна застосовувати як допоміжний засіб поряд з системним естрогеном. Креми, вагінальні супозиторії (песарії), таблетки і вагінальні кільця очевидно виявляють однакову ефективність щодо контролю над симптомами.

Природні естрогени не перешкоджають будь-якій спонтанній овуляторній активності. Більше того, у жінок з ПВЯ, які застосовують СОС, може відбуватися овуляція, і вони можуть завагітніти. Тому жінкам з ПВЯ, які бажають уникнути вагітності, рекомендовано користуватися бар’єрними контрацептивами.

Рекомендовані загальні заходи для запобігання остеопорозу включають підвищену фізичну активність, адекватну дієту, вживання кальцію і вітаміну D та уникання поведінки, яка сприяє втраті кісткової маси, зокрема паління і зловживання алкогольними напоями. Моніторинг мінеральної щільності кісткової тканини з допомогою двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії допомагає виявити жінок з остеопорозом, які вимагають додаткового лікування специфічними засобами, наприклад бісфосфонатами.

Ефективність способів терапевтичного впливу без застосування естрогенів, включаючи прийом інших гормональних препаратів, негормональних лікарських засобів, гомеопатичних препаратів і лікування без використання лікарських засобів, не достатньо підтверджена документально, проте такі терапевтичні впливи можуть піти на користь жінкам з непереносимістю екзогенних естрогенів.

Безпліддя

Ймовірність завагітніти через деякий час після встановлення діагнозу для жінок з ПВЯ становить 5-10%. Ймовірність загибелі плоду під час вагітності у таких випадках становить 20%, що відповідає аналогічному показнику для нормальної популяції. Існує багато історій хвороби і невеликих серій досліджень, у яких повідомляють про застосування різних медичних терапевтичних методів для індукування фертильності у жінок з ПВЯ. Однак, за даними незначної кількості доступних рандомізованих терапевтичних досліджень, досягти якого-небудь значного покращення рівнів овуляції і вагітності не вдалось. У систематичному огляді різноманітних терапевтичних втручань, спрямованих на відновлення функції яєчників, автори дійшли висновку, що всі вказані втручання були однаково неефективними, і малоймовірно, щоб якесь із них могло принести очікуване покращення. Високих рівнів успішної вагітності вдалося досягти лише методами екстракорпорального запліднення і переносу ембріона з використанням донорських ооцитів, тому ці технології вважають методами вибору при лікуванні безпліддя у пацієнтів з ПВЯ.

Ймовірність відновлення овуляції передбачити неможливо. Однак, не слід припускати, що безпліддя у жінок з ПВЯ є постійним чи незворотнім, оскільки у деяких випадках рівні гормонів і прояву хвороби коливаються і повертаються у межі біохімічної норми. У дослідженні ефективності пригнічення гонадотропінів з використанням агоніста гонадотропін-рилізинг-гормону (а-ГнРГ) у 4 з 26 жінок (17%) спостерігали овуляцію протягом 4 місяців, і терапевтичне втручання не впливало на отриманий результат. У схожому дослідженні з використанням Е2 замість а-ГнРГ, у 17 з 37 жінок (46%) овуляція відбувалась як мінімум один раз упродовж 12-тижневого дослідження.

Відмічають кілька одиничних випадків спонтанної вагітності у жінок з ПВЯ, які приймали одночасно естроген і, що цікаво, СОС. Alper і співавт. повідомляли про шість жінок, які завагітніли після встановлення діагнозу ПВЯ. Два випадки вагітності зареєстровано у жінок, які проходили терапію кон’югованим естрогеном, ще дві жінки завагітніли, приймаючи оральні контрацептиви, а в останніх двох спостерігалась спонтанна вагітність. У випадках ПВЯ відмінності у здатності завагітніти залежать від того, в якому віці почалися прояви захворювання. У ретроспективному дослідженні 86 жінок з ПВЯ у жодної з 23 пацієнток з первинною аменореєю внаслідок дисфункції яєчників не спостерігалось овуляції, тоді як у семи з 63 (11,1%) жінок із вторинною аменореєю відбувалась овуляція, а троє з цих семи пацієнток завагітніли і народили нормальних, здорових дітей. Автори рекомендували перед тим, як використовувати донорські ооцити, спочатку спробувати замісну терапію Е2 з детальним спостереженням за овуляцією у жінок із вторинною аменореєю, спричиненою ПВЯ. В іншій серії дослідів за участю 115 жінок з ПВЯ у пацієнток із вторинною аменореєю спостерігали періодичне відновлення функції яєчників. У 24% виявили овуляцію, а 8% завагітніли, в той час як у жодної жінки з первинною аменореєю овуляції не виявили.

Екзогенний естроген може сенсибілізувати клітини зернистого шару до впливу ФСГ, що призводить до овуляції і запліднення. Подібним чином можуть діяти оральні контрацептиви, десенсибілізуючи рецептори ЛГ і ФСГ. Однак, в інтервенційних дослідженнях із застосуванням оральних контрацептивів для супресії гонадотропінів при ПВЯ не спостерігалось відновлення фолікулярної активності. Повідомляли про успішні спроби індукції овуляції за допомогою кломіфену і гонадотропінів. Нещодавно з’явилось повідомлення про досягнення вагітності після стимуляції рекомбінантним ФСГ пацієнтки з галактоземією і ПВЯ. Було висунуто гіпотезу про те, що негативний вплив галактоземії на функціонування яєчників виникає внаслідок відсутності впізнавання циркулюючого ФСГ відповідним рецептором, а не через токсичні зміни в самих яєчниках. Робились також спроби поєднання різних способів терапевтичного впливу.

Намагаючись повернути розвиток ПВЯ у зворотній напрямок, було зроблено спробу пригнічення секреції гонадотропінів з використанням аналогів ГнРГ, проте така спроба виявилась невдалою. Аналогічно, ніякої користі не спостерігалось від імуномодулюючого і гонадотропін-пригнічуючого ефектів даназолу у пацієнтів з ПВЯ за нормального каріотипу.

Відновлення функції яєчників може відбуватися після регресії аутоімунного статусу і встановлення контролю над супутнім ендокринним захворюванням. Тимектомія у жінок з важкою псевдопаралітичною міастенією і порушенням функції яєчників призводила до відновлення менструацій, з відновленням фертильності або без нього. Finer і співавт. повідомляли про 32-річну жінку з ПВЯ, що супроводжувалось наявністю оваріальних аутоантитіл, аутоімунної хвороби Аддісона і первинного гіпотиреоїдизму. Ця жінка завагітніла після того, як вилікували недостатності її щитовидної і надниркової залоз.

Також існує кілька повідомлень про успішне лікування з індукцією овуляції у вибраних жінок з ПВЯ (які також мали інші аутоімунні порушення) шляхом імуномодулюючої терапії, зокрема прийому кортикостероїдів. Існують дані про успішну вагітність після вживання кортикостероїдів у пацієнта з ПВЯ і синдромом полігландулярної ендокринопатії. В іншому дослідженні 11 жінкам з ПВЯ послідовно призначали по 25 мг преднізону чотири рази на день упродовж 2 тижнів. У двох жінок нормалізувався рівень гонадотропінів у сироватці, підвищився рівень сироваткового Е2, і при ультразвуковому дослідженні спостерігали ріст фолікулів. Обидві жінки в подальшому завагітніли.

Незважаючи на ці окремі випадки з історій хвороби, безпеку й ефективність жодного способу імуносупресивної терапії не доведено перспективними рандомізованими плацебо-контрольованими дослідженнями, тому застосування такої терапії може бути пов’язане з ускладненнями, зокрема остеонекрозом.

Відомі спроби застосування кількох нових стратегій, включаючи комбіноване лікування пентоксифіліном-токоферолом з прийомом 800 мг пентоксифіліну у поєднанні з 1000 МО вітаміну Е щоденно упродовж 9 місяців, а також прийом рилізинг-фактора гормону росту у дозі 1000 мг/день.

З 1987 року для досягнення вагітності у жінок з ПВЯ застосовують допоміжні репродуктивні технології з використанням донорських ооцитів. На сьогодні цей метод залишається єдиним і достатньо успішним способом лікування безпліддя у жінок з ПВЯ (анонім, Товариство з допоміжних репродуктивних технологій і Американське товариство репродуктивної медицини. Допоміжні репродуктивні технології у Сполучених Штатах Америки, 2002). Кріоконсервовані ембріони також застосовуються для донорства яйцеклітин у жінок з ПВЯ. При цьому досягається високий рівень вагітності – 30% на один перенос.

У деяких випадках можна передбачити настання передчасної менопаузи, наприклад у пацієнтів, які проходять протиракове лікування із застосуванням хіміотерапії. Оскільки клітини, що діляться, більш чутливі до цитотоксичного ефекту хіміотерапевтичних засобів, було висунуто гіпотезу про те, що інгібування осі гіпофіз-гонади з допомогою а-ГнРГ зробить зародковий епітелій менш сприйнятливим до цитотоксичних ефектів хіміотерапії. Подальші дослідження підтвердили, що супутнє лікування за допомогою а-ГнРГ захищає пацієнта від ПВЯ під час цитотоксичного хіміотерапевтичного впливу. Такий підхід також рекомендують застосовувати для молодих жінок, які потребують гонадотоксичного лікування системної червоної вовчанки, трансплантації органів та лікування інших аутоімунних захворювань. Вивчалась також можливість використання оральних контрацептивів під час хіміотерапії, проте результати не підтвердили захисного впливу такого лікування на підтримання функції яєчників.

Пропонували також використовувати інгібітори апоптозу, зокрема сфінгозин-1-фосфат, в якості радіопротекторних і хемопротекторних агентів, що запобігають загибелі зародкових статевих клітин. Такі агенти можуть інгібувати сигнальні шляхи, задіяні в процесі апоптозу, і таким чином захищати пацієнта від ПВЯ. Розглянуто різноманітні спроби запобігання ПВЯ у молодих жінок, які підлягають гонадотоксичній хіміотерапії. Іншими способами зберегти фертильність для жінок, у яких виявлено рак, є ЕКЗ з подальшою кріоконсервацією ембріонів, кріоконсервація зрілих ооцитів і кріоконсервація тканини яєчників. Перший спосіб можливий не у всіх випадках. Існують повідомлення про настання вагітності і народження живих дітей після кріоконсервації ооцитів і подальшої внутріплазматичної ін’єкції сперматозоїда. Важливим фактором у визначенні кінцевого результату є ступінь збереження структурної складності яйцеклітини. У жінок, які проходили протиракову терапію, вивчалась можливість кріоконсервації тканини яєчників для використання в майбутньому. Аналогічно, дівчата-підлітки з синдромом Тернера все одно зберігають фолікули у своїх яєчниках і можуть бути претендентами на оваріальну кріоконсервацію.

Кріоконсервовану тканину яєчників можна використовувати двома шляхами – у вигляді аутотрансплантату та з in vitro дозріванням фолікула і ооцитів у ньому. Виявилось, що кріоконсервована тканина яєчників людини зберігає функціональний стан після ретрансплантації. Нещодавно було повідомлено про перше живонародження після ортоптичної трансплантації кріоконсервованої тканини яєчників. Успішна вагітність можлива і після in vitro дозрівання ооцитів з антральних фолікулів. Преантральні фолікули людини було ізольовано і культивовано в організмі людини і кількох видів тварин. Однак, переважна більшість фолікулів у людській кортикальній тканині яєчників є примордіальними, тому вони погано ростуть у культурі, а ізоляція примордіальних фолікулів з кортикальної тканини перед кріоконсервуванням є невигідною з практичної точки зору. Дозрівання ооцитів з примордіальних фолікулів після кріоконсервування тканини яєчників з метою використання при ЕКЗ буде наступним етапом у веденні безпліддя, спричиненого протираковою терапією чи генетичними факторами.

У ході прийняття рішення про кріоконсервацію яєчників визначальним фактором повинен бути вік жінки. Найбільш ймовірна користь від застосування такого методу може бути для дітей, оскільки в їхніх яєчниках міститься більше примордіальних фолікулів, ніж у дорослих жінок і для них недоступні альтернативні варіанти кріоконсервації ооцитів чи ембріонів. Також передбачається, що до того часу, поки ці діти виростуть і потребуватимуть своєї тканини яєчників, стануть доступними терапевтичні методики для оптимального використання таких кріоконсервованих тканин.

Таким чином, кріоконсервування тканини яєчників і ооцитів є багатообіцяючими методами збереження фертильності у жінок, для яких існує висока ймовірність ПВЯ внаслідок протиракової терапії. Однак, застосування таких методів може бути протипоказаним у випадках можливих метастазів у яєчниках. У таких випадках безпечнішим буде використання донорських ооцитів і технологій ЕКЗ.